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par Nicolas Prouillac et Arthur Scheuer | 6 juillet 2015

C’était main­­te­­nant au tour de Franck Zal de prendre la parole. Dans l’am­­phi­­théâtre de l’hô­­pi­­tal Saint-Antoine de Paris, il faisait face à un parterre de cher­­cheurs, de clini­­ciens et d’hé­­ma­­to­­logues : « C’était l’in­­ter­­lude durant lequel on parlait des choses moins sérieuses », ironise-t-il aujourd’­­hui. C’était en 1993 et Franck Zal avait été invité par le Club du Globule Rouge et du Fer, une asso­­cia­­tion regrou­­pant envi­­ron 150 membres travaillant sur les problèmes liés à l’hé­­mo­­glo­­bine, les hémo­­glo­­bi­­no­­pa­­thies et le globule rouge en géné­­ral. Au club, on avait déjà entendu parler des recherches du jeune étudiant en océa­­no­­lo­­gie biolo­­gique. Il avait 27 ans. Depuis plus d’un an, Zal étudiait l’éco-physio­­lo­­gie d’un ver marin qu’on trouve en très grand nombre sur nos plages, de la mer du Nord jusqu’à Biar­­ritz. Si son nom, l’aré­­ni­­cole (buzuk en breton) – ou Areni­­cola marina – est quasi­­ment inconnu de tous, nous avons tous déjà observé les petits tortillons qu’il laisse sur l’es­­tran, signe que l’ani­­mal est là, tapi sous le sable.

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Tapi sous le sable
Crédits : Samuel Aupiais

Jusqu’ici, Franck Zal s’in­­té­­res­­sait à la façon dont l’aré­­ni­­cole s’adapte à son envi­­ron­­ne­­ment. L’étu­­diant cher­­chait à savoir comment ce ver qui vit au rythme des marées parvient à survivre alors qu’il se retrouve privé d’eau deux fois par jour. Il est persuadé que la réponse à ses ques­­tions se trouve dans le système physio­­lo­­gique et respi­­ra­­toire de l’ani­­mal : « Qu’est ce qui fait le lien entre la physio­­lo­­gie d’un orga­­nisme et son envi­­ron­­ne­­ment ? C’est le sang, explique Franck Zal. Quand on respire, on est en contact direct avec ce qui nous entoure. C’est pour ça qu’on fait des analyses sanguines. Pour connaître notre état de santé par rapport à notre envi­­ron­­ne­­ment. C’est pour cette raison que je me suis foca­­lisé sur le sang de ces vers. » Cette année-là, on l’avait convié afin qu’il fasse part des avan­­cées de ses recherches. Face à l’as­­sem­­blée de méde­­cins, Zal a débuté son exposé. Le sang est composé de diffé­­rentes cellules, dont celles qu’on appelle les globules rouges, qui servent à ache­­mi­­ner l’oxy­­gène vers les cellules de l’or­­ga­­nisme. Cette molé­­cule contient une protéine appe­­lée hémo­­glo­­bine, qui est capable de lier réver­­si­­ble­­ment l’oxy­­gène. Chez l’aré­­ni­­cole, on ne trouve pas de globules rouges. Par ailleurs, les êtres humains possèdent tous un groupe sanguin, A, B ou O, ainsi qu’un Rhésus posi­­tif ou néga­­tif pour les plus connus, car on distingue plus d’une tren­­taine de groupes sanguins diffé­­rents. Toute­­fois, seul le O néga­­tif est de type donneur univer­­sel. L’ab­­sence de globules rouges chez l’aré­­ni­­cole et l’ab­­sence de glyco­­sy­­la­­tion de son hémo­­glo­­bine lui confère la même carac­­té­­ris­­tique. ulyces-franckzal-14 À la fin de la confé­­rence, les méde­­cins ont descendu l’am­­phi­­théâtre et se sont diri­­gés vers l’étu­­diant pour l’in­­ter­­ro­­ger : « Mais monsieur, vous n’avez quand même pas trouvé une molé­­cule chez l’aré­­ni­­cole qui a cette struc­­ture, cette fonc­­tion ? » Cette molé­­cule, Franck Zal l’avait bel et bien trou­­vée : l’hé­­mo­­glo­­bine de l’aré­­ni­­cole. « Vous savez, ont pour­­suivi les méde­­cins. Si c’est vrai­­ment le cas, c’est ce que nous recher­­chons depuis plus de quarante ans pour en faire un substi­­tut sanguin. » L’étu­­diant était sur une piste. Et s’il venait de décou­­vrir un moyen de produire un substi­­tut sanguin univer­­sel ?

Les secrets d’Areni­­cola

Les grandes inno­­va­­tions liées au sang ont souvent fait leur appa­­ri­­tion dans les périodes les plus trou­­blées de l’His­­toire. Si les premières recherches autour d’un substi­­tut sanguin sont très anciennes, plusieurs tenta­­tives de trans­­fu­­sion avaient déjà été réali­­sées sur l’homme entre le XVIIIe et le début du XIXe siècle, à partir de lait ou du sang d’agneaux. La Première Guerre mondiale permet­­tra de fran­­chir une étape cruciale pour la recherche, car durant le conflit, les trans­­fu­­sions étaient réali­­sées de bras à bras. Pour pratiquer cette opéra­­tion, il était ainsi néces­­saire de dispo­­ser de donneurs sur place : « Une contrainte qui a amené les cher­­cheurs de l’époque à se poser la ques­­tion d’un substi­­tut au sang humain. Cette contrainte les a fait s’in­­ter­­ro­­ger : “Comment peut-on faire pour rempla­­cer le sang ?” » explique Gérard Tobe­­lem, ancien profes­­seur d’hé­­ma­­to­­lo­­gie à l’uni­­ver­­sité Paris VII qui a notam­­ment présidé l’Éta­­blis­­se­­ment français du sang (EFS) de 2009 à 2012 et rédigé Histoire du sang (Perrin, 2013). Les scien­­ti­­fiques améri­­cains appor­­te­­ront une réponse à grande échelle au moment de la Seconde Guerre mondiale, lorsque le chimiste Edwin Cohn mettra au point une méthode de frac­­tion­­ne­­ment du sang lui permet­­tant de sépa­­rer, entre autres, les albu­­mines du reste du prélè­­ve­­ment : « Si l’on se remé­­more les images du débarque­­ment, on voit les infir­­miers courir de bles­­sés en bles­­sés sur les plages normandes, raconte Gérard Tobe­­lem. Trois choses étaient réali­­sées par ces infir­­miers : souvent une piqûre de morphine, l’uti­­li­­sa­­tion d’un sulfa­­mide sous forme de poudre blanche – utilisé afin d’évi­­ter les infec­­tions –, et l’uti­­li­­sa­­tion d’un flacon d’al­­bu­­mine, qui était le substi­­tut sanguin d’ur­­gence pour la trans­­fu­­sion. »

Réus­­sir là où la plupart ont échoué, c’est l’objec­­tif que s’est lancée la société Hema­­rina.

Malgré cela, la recherche s’en­­lise jusqu’aux début des années 1980, où l’ap­­pa­­ri­­tion du virus du Sida et l’af­­faire du sang conta­­miné relancent les programmes de recherches. Malgré toutes ces tenta­­tives, les cher­­cheurs outre-Atlan­­tique ont toujours été inca­­pables de trou­­ver un analogue satis­­fai­­sant aux globules rouges. Lorsqu’une personne fait don de son sang, il ne peut être conservé plus de 42 jours. Dépassé cette date, il est consi­­déré comme périmé. Il en va de même pour les animaux. Depuis les années 1980, les recherches menées par les labo­­ra­­toires nord-améri­­cains comme North­­field, Sangart ou Hemo­­sol, sont partis de l’idée suivante : rache­­ter des poches de sang humain ou de bovins d’abat­­toirs péri­­mées, pour en extraire les globules rouges afin d’ob­­te­­nir un substi­­tut sanguin natu­­rel pour l’homme. La mani­­pu­­la­­tion était un succès et certains labo­­ra­­toires, comme ceux de North­­field, sont allés jusqu’en phase 3 d’es­­sais cliniques sur l’homme, avec leur produit PolyHeme injecté à 722 patients. Malheu­­reu­­se­­ment, des injec­­tions ont résulté un taux de morta­­lité impor­­tant : 46 patients – soit 13,2 % du groupe ayant reçu du PolyHeme – sont morts dans les 30 jours. Certains patients trans­­fu­­sés ayant été victimes de crises cardiaques, la US Food and Drugs Admi­­nis­­tra­­tion (FDA, soit l’or­­gane de certi­­fi­­ca­­tion des aliments et des médi­­ca­­ments améri­­cains) a rejeté en 2009 le produit sanguin, indiquant que ses risques étaient supé­­rieurs à ses avan­­tages. Plus récem­­ment, l’an­­née dernière, l’épi­­dé­­mie de virus Ebola appa­­rue en Afrique a aussi révélé l’ur­­gence pour les méde­­cins de trou­­ver un substi­­tut sanguin univer­­sel, afin de venir en aide aux malades victimes de chocs et de fièvres hémor­­ra­­giques. « Depuis ces cinq dernières années envi­­ron, deux pistes encou­­ra­­geantes sont étudiées », reprend l’an­­cien président de l’EFS. La première a été enga­­gée par le profes­­seur Luc Douay, héma­­to­­lo­­giste à l’hô­­pi­­tal Saint-Antoine et Trous­­seau. Ses travaux portent sur la culture in vitro des globules rouges à partir de cellules souches. Sa tech­­nique s’ap­­puie sur une théra­­pie cellu­­laire qui consiste d’abord à diffé­­ren­­cier ces cellules souches en globules rouges, pour les multi­­plier afin d’en obte­­nir des quan­­ti­­tés suffi­­santes pour une trans­­fu­­sion. Si les premiers tests effec­­tués chez un rece­­veur volon­­taire en 2011 sont promet­­teurs, une appli­­ca­­tion à grande échelle ne semble pas encore possible en l’état actuel des connais­­sances en raison de l’ab­­sence de possi­­bi­­lité de produire ces globules à échelle indus­­trielle. L’autre piste présen­­tée par Gérard Tobe­­lem évoque les travaux du Dr. Franck Zal. Son utili­­sa­­tion de la biolo­­gie marine – et parti­­cu­­liè­­re­­ment de la biolo­­gie compa­­rée à partir de ce fameux ver marin –, ainsi que son ambi­­tion de produire en quan­­tité indus­­trielle l’hé­­mo­­glo­­bine décou­­verte chez l’aré­­ni­­cole, laissent espé­­rer des avan­­cées signi­­fi­­ca­­tives en la matière : « Le sang reste un produit humain qui peut venir à manquer. Et si c’est le cas, on pour­­rait se retrou­­ver avec un besoin urgent  qui ne doit pas être ignoré. En cas de crise géopo­­li­­tique ou de conflit augmen­­tant le besoin de sang, ou encore d’une crise sani­­taire avec des mala­­dies néces­­si­­tant des trans­­fu­­sions, avoir la possi­­bi­­lité d’ob­­te­­nir un substi­­tut est un défi qu’il nous faut essayer de réus­­sir. » ulyces-hemarina03 Réus­­sir là où la plupart ont échoué, c’est l’objec­­tif que s’est lancée à son tour la société Hema­­rina. Fondée par Franck Zal en 2007, l’en­­tre­­prise de biote­ch­­no­­lo­­gies dont le siège social est basé à Morlaix, dans le Finis­­tère, a pour fonc­­tion de trou­­ver des appli­­ca­­tions théra­­peu­­tiques à partir de l’hé­­mo­­glo­­bine d’aré­­ni­­cole. Si à terme Hema­­rina, qui emploie envi­­ron 40 sala­­riés, vise entre autres la mise au point d’un substi­­tut sanguin univer­­sel, pour le moment cet objec­­tif n’est pas encore réalisé. Son écono­­mie repose actuel­­le­­ment essen­­tiel­­le­­ment sur la valo­­ri­­sa­­tion de sa molé­­cule.

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Située sur la côte nord de la Bretagne, à l’em­­bou­­chure de la Manche, la ville de Morlaix et son port où s’échan­­geaient autre­­fois les marchan­­dises, draps de Devon et diverses denrées en prove­­nance du monde entier, ont long­­temps consti­­tué un repaire de corsaires, à l’af­­fût des navires anglais. À l’en­­trée de la rade, on peut encore obser­­ver le château du Taureau, bâti à la demande des bour­­geois de la cité afin de se proté­­ger des attaques venues de Grande-Bretagne. Si doré­­na­­vant, l’ac­­ti­­vité commer­­ciale du port qui fut autre­­fois fruc­­tueuse a été recon­­ver­­tie en une acti­­vité de plai­­sance, le cœur de la ville conserve lui aussi les traces de sa longue histoire. Vue de la place Allande, le viaduc de Morlaix, dont la construc­­tion fut termi­­née en 1864, court au dessus de la ville et de ses 15 500 habi­­tants. Ce pont-rail permet aujourd’­­hui de traver­­ser la rivière coupant la ville et ainsi d’as­­su­­rer la liai­­son entre Paris-Mont­­par­­nasse et Brest, plus à l’ouest. Pour trou­­ver Hema­­rina, il faut se rendre en péri­­phé­­rie de la ville, sur la zone de l’Aé­­ro­­pole. C’est là que nous reçoit Franck Zal. Outre son statut de diri­­geant, l’homme a aussi en charge les fonc­­tions de Direc­­teur scien­­ti­­fique, mana­­ger d’équipe, respon­­sable des rela­­tions avec les inves­­tis­­seurs et de la construc­­tion des stra­­té­­gies. Beau­­coup de titres qu’on retrouve aussi sur la carte de visite, traduite en anglais, du CEO (ou « Chief Execu­­tive Offi­­cer »). Le visage rond, les cheveux grison­­nants, Franck Zal se présente à nous de manière simple et décon­­trac­­tée, vêtu de jeans et d’un pull bleu marine. Il remonte régu­­liè­­re­­ment ses lunettes, qui glissent sur son nez. Direct dans ses propos, on sent aussi que l’homme prend ses nouvelles respon­­sa­­bi­­li­­tés très au sérieux : « Vous savez, la Bretagne est la troi­­sième région de France en ce qui concerne les biote­ch­­no­­lo­­gies. Et le Finis­­tère, le 1er dépar­­te­­ment de France en biolo­­gie marine. »

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Dans les labos d’He­­ma­­rina
Crédits : Samuel Aupiais

Depuis qu’il a décou­­vert les proprié­­tés de cette fameuse molé­­cule il y a plus de quinze ans, beau­­coup de choses ont changé dans sa vie. Lui qui a passé le plus clair de son temps à fréquen­­ter les labo­­ra­­toires et les congrès scien­­ti­­fiques a dû troquer sa blouse de cher­­cheur pour une casquette de chef d’en­­tre­­prise. Il nous fait visi­­ter les lieux. Installé dans une ancienne pépi­­nière d’en­­tre­­prises, l’en­­droit n’a rien de fantai­­siste. Passé le grand hall d’en­­trée, à gauche se trouve le bureau de Franck Zal et sur la droite les diffé­­rents labo­­ra­­toires. Ces derniers mois, Hema­­rina a débuté l’ins­­tal­­la­­tion de 100 m² de nouveaux locaux qui permet­­tront à l’en­­tre­­prise d’ex­­traire sur place – et à petite échelle – la molé­­cule dont elle a besoin. Jusqu’ici, la mani­­pu­­la­­tion était réali­­sée dans le sud de la France à Alès, où se situe le Labo­­ra­­toire français du frac­­tion­­ne­­ment et des biote­ch­­no­­lo­­gies. C’est à cet orga­­nisme que l’EFS vend le sang collecté chaque jour chez les donneurs. Là-bas, il est ensuite frac­­tionné afin de récu­­pé­­rer les globules rouges, les globules blancs, le plasma, les plaquettes, etc. Hema­­rina a établi un parte­­na­­riat avec ce labo­­ra­­toire et lui a fourni un process clé en main afin que ce dernier puisse extraire l’hé­­mo­­glo­­bine du ver marin. Un proces­­sus long d’une semaine : d’abord, les vers sont tués par surgé­­la­­tion ; puis, à partir de glaçons entiers de 250 à 300 kg d’aré­­ni­­coles, les animaux sont décon­­ge­­lés dans une solu­­tion qui libère leur hémo­­glo­­bine. Le mélange obtenu est ensuite puri­­fié et filtré, pour obte­­nir un résul­­tat de quelques kilos d’hé­­mo­­glo­­bine pure. Pour assu­­rer ses besoins en aréni­­coles, la société a fait l’ac­qui­­si­­tion en 2013 d’une ferme aqua­­cole de 13 hectares dans les envi­­rons de l’île de Noir­­mou­­tier, en Vendée. Cette ferme qui élève actuel­­le­­ment du pois­­son turbot Label Rouge sera bien­­tôt la première de France à élever ces vers marins de manière indus­­trielle. Un autre société occupe les locaux de la start-up. Lorsqu’on pénètre à l’in­­té­­rieur de ses labo­­ra­­toires, le port de la blouse devient obli­­ga­­toire. Franck Zal est parti à son bureau enfi­­ler la sienne. À son retour, nous lui deman­­dons s’il se rend encore au labo­­ra­­toire aujourd’­­hui. Il nous répond que non : « Je ne peux plus, je n’ai vrai­­ment plus le temps. » L’en­­droit lui manque.

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Les locaux n’ont rien de fantai­­siste
Crédits : Samuel Aupiais

Nous débu­­tons la visite et entrons dans le labo­­ra­­toire de biochi­­mie. C’est là que les employés effec­­tuent les analyses de contrôle qualité sur la molé­­cule et veillent à ce qu’au­­cune bacté­­rie ne soit présente au sein du produit. De l’autre côté du petit couloir sépa­­rant les diffé­­rentes pièces, on retrouve le labo­­ra­­toire de culture cellu­­laire : « Toute la solu­­tion de conser­­va­­tion des gref­­fons a été mise au point ici », précise-t-il. C’est la première appli­­ca­­tion trou­­vée par l’en­­tre­­prise : « J’ai commencé à consi­­dé­­rer l’aré­­ni­­cole comme un organe et je me suis dit : “S’il arrive à vivre six heures privé d’oxy­­gène, pourquoi pas un organe humain ?” Et je me suis aperçu qu’en utili­­sant l’hé­­mo­­glo­­bine de cet animal, on conser­­vait les gref­­fons de façon incroyable. » Aujourd’­­hui, cette solu­­tion permet­­trait par exemple de doubler la durée de vie d’un rein ou d’un cœur. Ce n’est pas la première fois que Franck Zal constate les effets béné­­fiques de cette protéine sur les sujets qu’il étudie. En 1999 déjà, il avait démon­­tré les poten­­tia­­li­­tés de sa décou­­verte suite à l’une de ses nombreuses expé­­riences réali­­sées en labo­­ra­­toire. Mais pour cela, il lui fallait des rats.

Le rêve du Dr. Zal

À l’époque, le Centre natio­­nal de la recherche scien­­ti­­fique (CNRS) recrute le Dr. Franck Zal, tout juste marié, au sein de la station biolo­­gique de Roscoff. Depuis la prome­­nade du Vil longeant le bord de mer, on distingue unique­­ment le clocher de l’église Notre-Dame de Croaz Batz et le sommet des toits des bâti­­ments consti­­tuant le cœur histo­­rique de la station. Celui-ci se dresse face à l’île de Batz, située à quelques kilo­­mètres du rivage. Si parfois le vent souffle fort sur le front de mer, l’en­­droit est idéal pour les cher­­cheurs en biolo­­gie marine. « Les côtes nord de la Bretagne sont des endroits assez parti­­cu­­liers », remarque le patron d’He­­ma­­rina. C’est là qu’on trouve les plus grands coef­­fi­­cients de marées de Bretagne, et là où l’am­­pli­­tude entre la marée haute et la marée basse est la plus impor­­tante, entraî­­nant une grande biodi­­ver­­sité sur les plages. Fondée en 1872 par Henri de Lacaze-Duthiers, profes­­seur de zoolo­­gie à la Sorbonne et membre de l’Aca­­dé­­mie des sciences, la station de Roscoff est aujourd’­­hui le plus grand labo­­ra­­toire de biolo­­gie marine euro­­péen et compte 300 à 350 perma­­nents à l’an­­née : des cher­­cheurs mais aussi des étudiants stagiaires ou des scien­­ti­­fiques étran­­gers.

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La station de Roscoff
Crédits : Valen­­tine Boucq

Depuis 1946, la struc­­ture compte aussi un labo­­ra­­toire propre au CNRS. Dénommé « Centre d’études d’océa­­no­­gra­­phie et de biolo­­gie marine », celui-ci contri­­bue à l’évo­­lu­­tion des connais­­sances d’un nouveau champ : l’océa­­no­­gra­­phie, ou l’étude scien­­ti­­fique des fonds océa­­niques et du milieu marin. C’est là que quatre ans plus tôt, le Dr. Franck Zal a rédigé sa thèse inti­­tu­­lée « Struc­­tures des hémo­­glo­­bines extracel­­lu­­laires d’an­­né­­lides et de vesti­­men­­ti­­fères colo­­ni­­sant des milieux extrêmes les hémo­­glo­­bines face aux sulfures », pour­­sui­­vant ses recherches au sujet de l’aré­­ni­­cole et des vers marins. Durant cette période, il occu­­pait une des chambres de la station réser­­vée aux étudiants. Il passait ainsi ses jour­­nées et une partie de ses nuits, se rendant de sa chambre située au troi­­sième étage direc­­te­­ment au labo­­ra­­toire afin d’étu­­dier les orga­­nismes marins, la tête plon­­gée dans les micro­­scopes élec­­tro­­niques, les chro­­ma­­to­­gra­­phies et les spectres de masse. De temps à autre, l’étu­­diant accom­­pa­­gnait aussi le service mer sur les plages de Roscoff et Saint-Pol-de-Léon. Ensemble, ils collec­­taient plusieurs kilos d’aré­­ni­­coles afin de pouvoir en reti­­rer l’hé­­mo­­glo­­bine en labo­­ra­­toire et lancer les premières expé­­ri­­men­­ta­­tions. Doré­­na­­vant, le cher­­cheur était occupé à travailler sur des problèmes d’éco-physio­­lo­­gie et d’adap­­ta­­tion liés à diffé­­rents orga­­nismes marins comme le crabe ou le ver. Libre dans son travail, il ne devait rendre de compte à personne sinon à une commis­­sion du CNRS : « J’avais une vie plutôt décon­­trac­­tée, sans stress. Je gagnais 2 200 euros par mois, je partais en mission dans le monde entier, j’étais heureux », confie-t-il. Le CNRS, une voie royale pour de jeunes cher­­cheurs qui se voient de plus offrir l’as­­su­­rance d’un « boulot à vie ». Zal a tenté le concours d’ad­­mis­­sion trois fois avant d’être fina­­le­­ment recruté. Mais fina­­le­­ment, le confort d’un avenir tout tracé l’a vite ennuyé. Ce qui l’ob­­sé­­dait au fond, c’était l’aré­­ni­­cole et ses appli­­ca­­tions possibles pour la méde­­cine. Depuis qu’on lui avait ouvert les yeux sur les possi­­bi­­li­­tés de sa décou­­verte, depuis ce fameux jour au Club du Globule Rouge, il mûris­­sait ce projet.

« C’était magique. À cet instant je me suis dit : “On a trouvé quelque chose.” » — Franck Zal

Alors en paral­­lèle de sa recherche fonda­­men­­tale, le Dr. Franck Zal travaillait aussi sur la valo­­ri­­sa­­tion de la molé­­cule. Cette même année 1999, il a établi un parte­­na­­riat avec une anima­­le­­rie de Rennes ainsi qu’un labo­­ra­­toire, repar­­tant avec une tren­­taine de rongeurs. Là-bas, il les vidaient de leur sang pour leur réinjec­­ter ensuite de l’hé­­mo­­glo­­bine d’aré­­ni­­cole. Alors que les animaux étaient entre la vie et la mort quelques secondes plus tôt, ils se mettaient soudain à courir en tous sens : « C’était magique. À cet instant je me suis dit : “On a trouvé quelque chose” », se souvient Franck Zal. Il répé­­tera l’opé­­ra­­tion tous les mois : les rats ont été gardés sous obser­­va­­tion pendant 17 semaines. Une fois arrivé au bout de son étude, il a présenté ses résul­­tats dans un article inti­­tulé « Utili­­sa­­tion comme substi­­tut sanguin d’une hémo­­glo­­bine extracel­­lu­­laire de poids molé­­cu­­laire élevé ». Chez les rongeurs, « aucun trouble n’est observé, attes­­tant d’au­­cune immu­­no­­réac­­ti­­vité ou réponse aller­­gique ». Lorsque nous lui deman­­dons s’il a été surpris par sa décou­­verte, Franck Zal répond sans détour : « Ça ne m’a pas surpris, non. On commençait déjà à voir une ligne. Au fond de moi, je savais qu’on tenait quelque chose d’im­­por­­tant. » Les résul­­tats étaient là. Il a insisté auprès du CNRS pour travailler sur la valo­­ri­­sa­­tion de sa décou­­verte. Pour cela, il a béné­­fi­­cié du soutien d’une cellule de la struc­­ture, de finan­­ce­­ments et s’est fait aider dans ses travaux par deux étudiantes en thèse, Chris­­tine Chabasse et Morgane Rous­­se­­lot, qui avaient notam­­ment travaillé sur l’hé­­mo­­glo­­bine d’aré­­ni­­cole comme composé théra­­peu­­tique.

Au milieu des années 2000, le cher­­cheur a déposé ses premiers brevets. Il a rédigé entre-temps une quin­­zaine de publi­­ca­­tions scien­­ti­­fiques, prenant part à plus d’une dizaine de congrès inter­­­na­­tio­­naux où il inter­­­ve­­nait notam­­ment pour présen­­ter son travail. En 2005, il a entendu par hasard à la radio une annonce pour parti­­ci­­per au concours de la créa­­tion d’en­­tre­­prise inno­­vante, orga­­nisé par le minis­­tère de l’En­­sei­­gne­­ment supé­­rieur et de la Recherche. Il a décidé de passer à l’acte. Le concours se dérou­­lait en deux temps. La première année, il a postulé et gagné le « Prix émer­­gence » : 45 000 euros. En 2006, il a réitéré et remporté le 1er prix « Créa­­tion- déve­­lop­­pe­­ment » : 450 000 euros. Malgré ces deux prix, le Dr. Franck Zal a conti­­nué d’af­­fi­­ner ses recherches sur les poten­­tia­­li­­tés de la molé­­cule dans les labo­­ra­­toires de la station biolo­­gique de Roscoff. Cette « double-vie », comme il la décrit, pren­­dra fin en 2007 lorsque le cher­­cheur décide de quit­­ter le CNRS pour passer de l’autre côté, dans le monde de l’en­­tre­­prise, et de fonder Hema­­rina en inves­­tis­­sant toutes ses écono­­mies. Il a alors 41 ans. Si on l’ob­­serve au micro­­scope, on s’aperçoit que le monde de la recherche est un milieu complexe, parfois clivant et compar­­ti­­menté, où des concep­­tions diffé­­rentes des fina­­li­­tés de la recherche peuvent s’op­­po­­ser. La poli­­tique du CNRS est ainsi faite qu’elle est prin­­ci­­pa­­le­­ment axée autour de la recherche fonda­­men­­tale. C’est-à-dire parti­­ci­­per à l’évo­­lu­­tion de la connais­­sance scien­­ti­­fique.

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Plage de Saint-Jean-du-Doigt
À quelques kilo­­mètres de Morlaix, Finis­­tère
Crédits : Samuel Aupiais

Le prin­­cipe est posé et pour qu’un cher­­cheur puisse aussi travailler sur la valo­­ri­­sa­­tion de cette connais­­sance, par exemple via la recherche d’ap­­pli­­ca­­tions, « il faut vrai­­ment être un très gros patron et décou­­vrir le taxole (la molé­­cule anti­­can­­cé­­reuse, nda) », déclare Stéphane Hour­­dez. Cher­­cheur au CNRS à la station biolo­­gique de Roscoff, il a travaillé plusieurs années avec Franck Zal avant que celui-ci ne quitte l’or­­ga­­nisme. « On fait beau­­coup la distinc­­tion entre recherche fonda­­men­­tale et appliquée. Il faut savoir que toute recherche appliquée est à la base de la recherche fonda­­men­­tale, pour­­suit-il. Il y a des possi­­bi­­li­­tés de réali­­ser des appli­­ca­­tions. Mais des gens au CNRS, des cher­­cheurs plus que des respon­­sables d’ailleurs, trouvent leur moti­­va­­tion davan­­tage du côté de la recherche fonda­­men­­tale. Les appli­­ca­­tions ne les inté­­ressent pas forcé­­ment, ils consi­­dèrent ce n’est pas leur rôle. D’autres se retrouvent plus dans la phase de tran­­si­­tion – et dans ceux-là, il y avait Franck. » Durant toutes ces années en tant que cher­­cheur au CNRS, le Dr. Zal a conti­­nué ses recherches sur les poten­­tia­­li­­tés de sa molé­­cule tout en déve­­lop­­pant son entre­­prise : « J’avais commencé à amener des idées au CNRS en parlant d’adap­­ta­­tion respi­­ra­­toire, d’éco-physio­­lo­­gie molé­­cu­­laire, de l’évo­­lu­­tion d’une protéine en fonc­­tion de l’en­­vi­­ron­­ne­­ment, etc., raconte l’an­­cien cher­­cheur. Des notions dont ils n’avaient jamais entendu parler. L’objec­­tif du CNRS, c’est de faire avan­­cer la connais­­sance, mais après, la valo­­ri­­sa­­tion de la connais­­sance, ils s’en fichent un peu ! Il y a des trésors au CNRS, des brevets qui ne sont pas exploi­­tés… À quoi ça sert ? » Ne pouvant plus conju­­guer ses deux acti­­vi­­tés, Franck Zal s’est retrouvé face à un choix : soit il restait en poste à la station biolo­­gique, aban­­don­­nant son idée d’en­­tre­­prise, soit il quit­­tait le CNRS pour créer sa société. Fina­­le­­ment, il a pris sa déci­­sion : « C’était le début de la crise des subprimes, se rappelle-t-il. On m’a dit que j’étais fou de quit­­ter un boulot à vie. À un moment donné, je me suis dis : “Qu’est-ce que je fais ?” Et j’ai décidé de quit­­ter le CNRS. » Hema­­rina a vu le jour au mois de mars 2007. L’an­­cien cher­­cheur nouvel­­le­­ment propulsé chef d’en­­tre­­prise imagi­­nait mettre la clef sous la porte dès le mois de décembre. Mais convaincu du poten­­tiel de sa décou­­verte, il s’est investi à fond dans cette nouvelle aven­­ture : « Je pense que j’au­­rai réussi quand j’au­­rais sauvé la première vie humaine. »

Le ver des sables

Depuis Morlaix, il faut rouler envi­­ron un quart d’heure en voiture pour rejoindre la plage de Saint-Jean-du-Doigt. Pour s’y rendre, il faut suivre de petites routes vallon­­nées et passer de nombreux champs avant que se découvre un long rideau bleu à l’ho­­ri­­zon. Située au bout de la pointe de Primel dans la baie de Sainte-Barbe, elle s’étend sur plusieurs kilo­­mètres tandis que la mer, timide, est encore loin : « Elle est superbe », commente Franck Zal. Ce matin, la marée est basse et on aperçoit déjà au loin des centaines de milliers de petits tortillons sur le sable, signe que des aréni­­coles sont cachés là. Franck Zal a enfilé ses bottes et descend sur la plage une fourche à la main. Une anima­­tion qu’il réserve aujourd’­­hui unique­­ment aux jour­­na­­listes : « Ils veulent tous faire la même chose », plai­­sante-t-il. Lui ne vient plus sur les plages ramas­­ser ses vers. Parfois, il y emmène ses enfants sortir leurs cerfs-volants.

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Sur la plage de Saint-Jean-du-Doigt
Crédits : Samuel Aupiais

Lunettes sur le nez, il scrute à présent le sol à la recherche d’un ver marin à déter­­rer. Il plante sa fourche et en ressort une grosse motte de sable noir qu’il retourne à la surface : « Là, vous voyez ? » Il plonge sa main dans le tas de sable et en tire un ver d’une bonne dizaine de centi­­mètres de long. À peine à l’air libre, le ver se sert de sa trompe déva­­gi­­nable pour creu­­ser le sable et retour­­ner s’y enfouir. Par sa forme et sa couleur, il ressemble à un grand ver de terre. Et au vu de sa taille, il s’agit d’un jeune ver. Les aréni­­coles se repro­­duisent une seule fois par an durant l’au­­tomne. Le reste du temps, ils restent enter­­rés à une ving­­taine de centi­­mètres de profon­­deur. Les sexes de ces animaux sont sépa­­rés. Mâles et femelles relarguent leurs gamètes dans l’eau de mer et lorsque la marée monte, elles sont diluées dans la mer où a lieu la fécon­­da­­tion. De cette concep­­tion naît ensuite une larve trocho­­phore qui devien­­dra ensuite necto­­chète, avant de deve­­nir un minus­­cule aréni­­cole. Lors des grandes marées de novembre, les plus petits vers, fragiles et légers, sont dépo­­sés en haut de la plage. Au fil du temps, ils migrent vers le bas : « On va essayer de cher­­cher un plus gros spéci­­men par là », propose Franck Zal. L’es­­tran est un milieu extrême. On ne s’en rend pas compte au moment d’étendre sa serviette sur la plage, mais pour les orga­­nismes qui y vivent, l’exis­­tence est rude. Expo­­sés à la marée haute, la marée basse, le froid, l’eau salée et l’eau douce, les êtres vivants qui peuplent le litto­­ral sont soumis à un stress extrême. Pour­­tant, ils résistent et survivent. L’aré­­ni­­cole est une espèce vieille de plus de 450 millions d’an­­nées. En compa­­rai­­son, l’aus­­tra­­lo­­pi­­thèque, ancêtre de l’homme, a fait son appa­­ri­­tion il y a plus de trois millions d’an­­nées.

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Le Dr. Zal montre un aréni­­cole
Crédits : Samuel Aupiais

Décou­­vert au XVIIIe siècle par le natu­­ra­­liste suédois Carl Linnaeus, Areni­­cola marina n’a que très peu d’en­­ne­­mis, si ce n’est une espèce parti­­cu­­liè­­re­­ment répan­­due : l’homme. Il sert le plus souvent d’ap­­pât pour la pêche. Mais parfois, la menace peut aussi descendre du ciel. Lorsque les vers remontent à la surface, il arrive que les mouettes et les goélands leurs fondent dessus pour les dévo­­rer. Nous lui posons la ques­­tion du rôle de cet animal dans l’éco-système : « C’est nous qui lui donnons un rôle, car nous avons une vision trop anthro­­po­­cen­­trique, répond Franck Zal. En réalité, il n’a pas de rôle. Il est là, dans son envi­­ron­­ne­­ment. Et si nous voulons trou­­ver une analo­­gie avec une créa­­ture dont nous sommes plus fami­­liers, c’est exac­­te­­ment la même chose avec un ver de terre. C’est un orga­­nisme qui inter­­­vient dans la biotur­­ba­­tion, comme vous pouvez le voir, la plage est tout à fait propre. C’est à partir de cette obser­­va­­tion qu’on a constaté qu’il s’agis­­sait d’un orga­­nisme qui nettoie les plages. » L’aré­­ni­­cole se nour­­rit des algues et des micro-orga­­nismes décom­­po­­sés sur la plage. Depuis la surface, Franck Zal nous fait remarquer un petit trou situé à quelques centi­­mètres de ces fameux tortillons. Enfoui sous le sable, le ver forme en fait un « U ». Lorsque la marée est haute, il avale les rési­­dus, ce qui provoque une petite dépres­­sion dans le sol, avant de reje­­ter par l’anus des parti­­cules de sables mêlées de mucus, sous forme de petits tortillons. Lorsque la marée redes­­cend, l’ani­­mal cesse de respi­­rer pendant plusieurs heures. Il va attendre que le marée soit haute à nouveau pour rechar­­ger ses hémo­­glo­­bines : « Imagi­­nez donc, c’est super inté­­res­­sant, un orga­­nisme qui arrête de respi­­rer pendant six heures ! » reprend Franck Zal avec une passion enfan­­tine. L’océan est très riche en inno­­va­­tions. Obser­­ver la nature et son fonc­­tion­­ne­­ment, c’est aussi étudier les formes de stra­­té­­gies mises en place par les orga­­nismes vivants pour survivre ou s’adap­­ter à leur milieu : « Et c’est cette capa­­cité d’adap­­ta­­tion qui peut consti­­tuer la base de réflexions pour les scien­­ti­­fiques », explique Jean Guézen­­nec, ancien direc­­teur de recherches à l’Ifre­­mer de Brest aujourd’­­hui à la retraite.

L’an­­née dernière, il a publié Bacté­­ries marines et biote­ch­­no­­lo­­gies. La mer repré­­sente 70 % de la surface de la Terre et 95 % de cet envi­­ron­­ne­­ment reste encore à explo­­rer. Pour l’heure, nous connais­­sons avec plus de préci­­sion la Lune que les fonds marins. On estime qu’il exis­­te­­rait envi­­ron 178 000 espèces marines. Ces dernières décen­­nies, les progrès réali­­sés en matière d’ex­­plo­­ra­­tion des océans, comme celle des grands fonds marins, ont large­­ment contri­­bué à l’in­­té­­rêt gran­­dis­­sant pour ce milieu : « Il existe beau­­coup d’at­­tentes dans le domaine médi­­cal, pour­­suit Jean Guézen­­nec, et un réel espoir de décou­­verte de molé­­cules bioac­­tives (ayant une acti­­vité biolo­­gique, nda) en réponse à des demandes, parfois urgentes, de nouveaux médi­­ca­­ments – anti­­bio­­tiques, anti­­can­­cé­­reux, anti-inflam­­ma­­toires, mala­­dies neuro­­dé­­gé­­né­­ra­­tives, vieillis­­se­­ment de la popu­­la­­tion, etc. »

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Sur le terrain
Crédits : Samuel Aupiais

En 2013, seule­­ment huit molé­­cules marines ont été approu­­vées par la Fede­­ral Drug Admi­­nis­­tra­­tion aux États-Unis ou par l’Eu­­rope (EMEA) : quatre molé­­cules anti­­can­­cer, deux molé­­cules anti­­vi­­rales, une molé­­cule anti­­dou­­leurs, ainsi qu’une autre molé­­cule contre l’hy­­per­­tri­­gly­­ce­­ri­­dé­­mie. Près d’une dizaine d’autres sont actuel­­le­­ment testées dans diffé­­rentes phases cliniques avant de déter­­mi­­ner si oui ou non, ces molé­­cules pour­­ront béné­­fi­­cier d’une auto­­ri­­sa­­tion de mise sur le marché. Mais toutes ces étapes sont longues et repré­­sentent évidem­­ment un inves­­tis­­se­­ment finan­­cier très lourd. Pour­­tant, les orga­­nismes marins possèdent un poten­­tiel immense de synthèse de molé­­cules origi­­nales d’in­­té­­rêt biote­ch­­no­­lo­­gique : « Les molé­­cules synthé­­ti­­sées peuvent aussi consti­­tuer des modèles molé­­cu­­laires pour l’éla­­bo­­ra­­tion de produits, notam­­ment en santé humaine ou pour l’en­­vi­­ron­­ne­­ment », détaille Jean Guézen­­nec. Dans le cas de l’aré­­ni­­cole, la struc­­ture de la protéine d’hé­­mo­­glo­­bine montre 90 à 95 % d’ho­­mo­­lo­­gie avec celle de l’homme : « Quand j’ai commencé, pour moi la seule appli­­ca­­tion visible, c’était d’en faire un analogue pour la trans­­fu­­sion sanguine, reprend Franck Zal. C’était la seul appli­­ca­­tion que je voyais. » S’il n’a pas perdu cet objec­­tif de vue, avec Hema­­rina, il déve­­loppe aussi de nombreuses appli­­ca­­tions dans le domaine de la méde­­cine. 21 familles de brevets ont déjà été dépo­­sées par la société. Si l’hé­­mo­­glo­­bine d’aré­­ni­­cole est main­­te­­nant utili­­sée comme solu­­tion de conser­­va­­tion des gref­­fons, elle est aussi employée comme panse­­ment oxygé­­nant, augmen­­tant la vitesse de cica­­tri­­sa­­tion des plaies patho­­lo­­giques ainsi qu’en cancé­­ro­­thé­­ra­­pie.

Le mentor

Franck Zal a grandi à Paris, dans un petit appar­­te­­ment du 15e arron­­dis­­se­­ment. À la maison, la télé­­vi­­sion était au centre de toutes les acti­­vi­­tés et le dimanche soir notam­­ment, tout le monde embarquait à bord de La Calypso, le navire du comman­­dant Jacques-Yves Cous­­teau. Le jeune Franck avait alors avant 11 ans et les récits télé­­vi­­suels des expé­­di­­tions du célèbre océa­­no­­graphe racon­­tés dans l’émis­­sion L’Odys­­sée sous-marine de l’équipe Cous­­teau le passion­­nait. Zal rêvait d’aven­­ture, de décou­­verte, et il a trouvé pendant un moment de quoi satis­­faire ses aspi­­ra­­tions dans les œuvres de Jules Verne. Plongé dans les aven­­tures de Michel Stro­­goff, il s’est engouf­­fré dans les mysté­­rieuses profon­­deurs du Voyage au centre de la Terre avant de rejoindre le scien­­ti­­fique Pierre Aron­­nax dans son expé­­di­­tion Vingt mille lieues sous les mers. De temps en temps, on le prenait aussi à rêver devant les aqua­­riums de la maison et ses pois­­sons tropi­­caux, posés sur les étagères. Il y en avait un peu partout dans le petit appar­­te­­ment, « jusqu’à une dizaine » en même temps, se souvient Franck Zal. À cette époque, il avait déjà quitté Paris pour voir la mer. Ses parents – son père était chef de chan­­tier et sa mère s’oc­­cu­­pait de ses trois frères et de sa sœur – l’en­­voyaient régu­­liè­­re­­ment en colo­­nie de vacances à Kerident, en Bretagne. Et lorsqu’il fallait reprendre le chemin de l’école, il n’y avait que les sciences pour l’in­­té­­res­­ser : « Les sciences natu­­relles, ça m’a plu dès le début, depuis la 6e en fait. »

Après une heure trente de plon­­gée à pic dans l’océan glacé, le sous-marin s’est arrêté.

Franck a alors pour­­suivi des études en biolo­­gie à l’uni­­ver­­sité Pierre-et-Marie-Curie (Paris VI) avant de se spécia­­li­­ser en biolo­­gie marine à partir de la Maîtrise. Et comme pour conti­­nuer à rêver, comme il le faisait devant sa télé­­vi­­sion chaque vendredi soir étant petit, il se rendait rue Saint-Jacques, à l’Ins­­ti­­tut océa­­no­­gra­­phique de Paris situé à quelques pas du Jardin du Luxem­­bourg, pour écou­­ter le récit des scien­­ti­­fiques tout juste rentrés de leurs expé­­di­­tions. C’est là qu’un soir il rencon­­trera Jacques-Yves Cous­­teau. Un moment « magique ». Si le comman­­dant fut certai­­ne­­ment l’un des premiers person­­nages à nour­­rir l’es­­prit aven­­tu­­reux du cher­­cheur, un second, le profes­­seur André Toul­­mond, l’a aidé à passer à l’acte. Zoolo­­giste de forma­­tion aujourd’­­hui retraité, l’homme ensei­­gnait la physio­­lo­­gie comparé en milieux extrêmes dans un amphi­­théâtre de 200 étudiants en DEUG à l’uni­­ver­­sité de Paris VI. Parmi eux se trou­­vait Franck Zal : « C’était le savant, dit-il à son sujet. Ses cours m’ont tout de suite marqué. Plus j’avançais dans mon cursus univer­­si­­taire, plus je suivais ses cours, de plus en plus spécia­­li­­sés. » C’est grâce à lui qu’il a commencé à s’in­­té­­res­­ser aux vers marins. En 1991, Zal est parti effec­­tuer son service mili­­taire. Toujours concen­­tré sur ses études, il a décidé d’en­­tre­­prendre paral­­lè­­le­­ment un forma­­tion en océa­­no­­lo­­gie physique et a négo­­cié avec ses supé­­rieurs un aména­­ge­­ment de son emploi du temps afin de pouvoir se rendre à l’uni­­ver­­sité Pierre-et-Marie-Curie pour suivre les cours. Au détour d’un couloir de l’éta­­blis­­se­­ment, il est tombé sur une petite affi­­chette sur laquelle était écrit : « Profes­­seur André Toul­­mond recherche étudiant pour l’ac­­com­­pa­­gner faire une étude dans l’océan Paci­­fique. » « Mon rêve ! » s’est immé­­dia­­te­­ment dit Franck Zal. Il a alors décro­­ché le télé­­phone : « Monsieur Toul­­mond ? Votre offre m’in­­té­­resse! Vos cours me passionnent ! » À l’autre bout du fil, le profes­­seur a répondu : « D’ac­­cord, mais tu es à l’ar­­mée, il te sera impos­­sible de partir à l’étran­­ger sur un navire appar­­te­­nant au gouver­­ne­­ment améri­­cain. Si tu arrives à convaincre ton colo­­nel, dans ce cas-là, peut-être… » Franck Zal s’est donc mis à « remuer ciel et terre » pour pouvoir partir, et il s’est retrouvé une nouvelle fois à négo­­cier avec ses supé­­rieurs. Par chance, son colo­­nel était un grand collec­­tion­­neur de sable : « Je te laisse partir, lui a-t-il dit. Mais seule­­ment si tu me ramènes du sable du fond de l’océan Paci­­fique. » Marché conclu. « Je ne savais pas à ce moment-là qu’il n’y avait pas de sable au fond de l’océan Paci­­fique », se souvient Zal avec amuse­­ment. Le colo­­nel a signé ses papiers et l’étu­­diant a pu embarquer en 1992 sur le R/V Vickers, un navire améri­­cain, avec son profes­­seur.

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Profes­­seur André Toul­­mond
Crédits : Samuel Aupiais

Plus de vingt ans après, André Toul­­mond se rappelle encore les coor­­don­­nées de l’en­­droit : 13° Nord à l’ouest du Mexique, à 2 000 km d’Aca­­pulco : « Sur place, Franck était chargé par mon épouse de récol­­ter un maxi­­mum de Paral­­vi­­nella. On était déjà très spécia­­lisé sur les hémo­­glo­­bines des vers marins. Ma femme étudiait l’ana­­to­­mie de ces animaux. » L’étu­­diant est décrit comme un « gros bosseur ». Le matin, le sous-marin plon­­geait avant de remon­­ter sur le navire en milieu d’après-midi. C’est seule­­ment là que commençait le véri­­table travail. Il fallait prépa­­rer le maté­­riel, effec­­tuer les mani­­pu­­la­­tions. À bord, Franck Zal passait ses nuits à trier des fonds de bassines et récol­­ter des animaux, pour lister les premières infor­­ma­­tions à leurs sujets avant d’al­­ler se coucher vers deux ou trois heures du matin. Il mettra d’ailleurs en évidence un dimor­­phisme sexuel de ces vers marins, ce qui lui a valu de publier son premier article dans les Comptes Rendus de l’Aca­­dé­­mie des sciences. Parmi les espèces étudiées se trou­­vaient notam­­ment un ver marin géant : Riftia pachyp­­tila. Mesu­­rant un mètre de longueur et cinq centi­­mètres de diamètre, certaines des expé­­di­­tions étaient dédiées à récol­­ter de l’hé­­mo­­glo­­bine de cet animal : « Le point commun entre Riftia et Areni­­cola, c’est leur hémo­­glo­­bine qui est du même type, sauf qu’on se cassait les dents sur la struc­­ture de celle de l’aré­­ni­­cole, très dense, très serrée, plus que sur celle de Riftia. Ce dernier a permis de mieux comprendre comment était composé l’hé­­mo­­glo­­bine d’Areni­­cola par la suite », explique André Toul­­mond.

Un matin, Franck Zal a pris place à bord du sous-marin L’Al­­vin, accom­­pa­­gné d’un pilote et d’un autre scien­­ti­­fique. Une fois le programme de plon­­gée établi, l’en­­gin a été lâché en pleine mer à huit heures et coulait à trois kilo­­mètres de fond. Plus le sous-marin s’en­­fonçait, plus la lumière se faisait rare, jusqu’au noir total. Après une heure trente de plon­­gée à pic dans l’océan glacé, le sous-marin s’est arrêté. L’équipe venait enfin de toucher le fond du Paci­­fique. Jusqu’ici, personne dans le sous-marin n’avait vu à quoi ressem­­blait l’en­­droit. Le pilote a allumé les phares. Dans le désert des volcans sous-marins sont appa­­rus soudain des pois­­sons anguilli­­formes blancs, des mollusques géants et toutes sortes d’or­­ga­­nismes marins étranges, comme « tout droit sortis d’un film de science-fiction ». L’ex­­pé­­di­­tion a durée six semaines. Les souve­­nirs sont encore intacts. Plus tard, Franck Zal entre­­pren­­dra une dizaine d’autres expé­­di­­tions de ce type entre le Panama, le Mexique ou les Açores, dont certaines accom­­pa­­gnées par André Toul­­mond. Depuis cet épisode, l’étu­­diant et le profes­­seur ne se sont jamais vrai­­ment quit­­tés et conti­­nuent d’en­­tre­­te­­nir des rela­­tions amicales. En 1993, lorsque que le Pr. André Toul­­mond a été nommé direc­­teur de la station biolo­­gique de Roscoff, Franck Zal l’a rejoint en Bretagne pour termi­­ner sa thèse.

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L’Al­­vin
Crédits : Woods Hole Ocea­­no­­gra­­phic Insti­­tu­­tion

Le CEO

« Avec Hema­­rina, je n’ai jamais été sur une auto­­route », assure Franck Zal. Pour le chef d’en­­tre­­prise, le plus dur reste de trou­­ver des parte­­naires et rassem­­bler les fonds suffi­­sants pour réali­­ser ses objec­­tifs. Une acti­­vité qui l’éloigne encore un peu plus des labo­­ra­­toires : « Aujourd’­­hui, je me sens chef d’en­­tre­­prise, mais avec le bagage scien­­ti­­fique qui est le mien. Ce que je teste, je le démontre et je le publie. » Hema­­rina a été crée au mois de mars 2007. Cette année-là, Nico­­las Sarkozy venait d’ac­­cé­­der à la prési­­dence et la loi TEPA venait d’être adop­­tée à l’As­­sem­­blée natio­­nale. Celle-ci permet­­tait à des personnes fortu­­nées d’in­­ves­­tir de l’argent dans des socié­­tés afin de béné­­fi­­cier de déduc­­tions fiscales. Ainsi, des réseaux de busi­­ness angels se sont consti­­tués, un modèle hérité des États-Unis. « Ils m’ont dit : “On va t’ai­­der” », raconte Franck Zal. Parmi eux se trou­­vait Patrick Fran­­chet, l’an­­cien président des Finis­­tère Angels : « Il m’a formé et a mis de l’argent dans le projet. Il m’a appris la comp­­ta­­bi­­lité, les bilans, les comptes de résul­­tats, comment faire une clôture de compte, etc. » Des notions avec lesquelles le scien­­ti­­fique était jusqu’ici étran­­ger : « Et j’ai passé un MBA entre-temps. » Il a ainsi levé un million d’eu­­ros l’an­­née 2008, pour atteindre 15 millions d’eu­­ros depuis. D’après Zal, le monde de la recherche est pétri de clivages. D’un côté, « il y a le bon cher­­cheur qui fait de la recherche fonda­­men­­tale, publie son papier pour la commu­­nauté scien­­ti­­fique », et de l’autre « le mauvais cher­­cheur qui fait du déve­­lop­­pe­­ment et passe du côté de l’éco­­no­­mie. Le rapport à l’argent est extrê­­me­­ment marqué et néga­­tif du côté de la recherche fonda­­men­­tale. » Travailler sur la valo­­ri­­sa­­tion d’une recherche pour mettre un produit sur le marché, c’est comme « vendre son âme au diable pour un cher­­cheur fonda­­men­­ta­­liste », ajoute Franck Zal.

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Dr. Zal, CEO
Crédits : Hema­­rina

Le problème derrière tout cela, c’est le conflit d’in­­té­­rêt. Franck Zal est direc­­teur d’He­­ma­­rina et action­­naire de la société. « Sur mes publi­­ca­­tions, il est indiqué que j’ai des conflits d’in­­té­­rêts poten­­tiels lorsque je publie mes résul­­tats. Je l’an­­nonce à chacune de mes confé­­rences, comme les Améri­­cains, qui n’ont pas peur de le dire. Aux États-Unis, ça ne les gêne pas de passer de la paillasse au marché. Là-bas, lorsque les scien­­ti­­fiques font une confé­­rence, leur premier slide c’est : “Les conflits d’in­­té­­rêts : J’ai travaillé avec Pfiz­­zer, GSK, j’ai gagné tant”, etc. Ensuite, ils font leur topo scien­­ti­­fique. La trans­­pa­­rence fonc­­tionne ainsi là-bas. En France, on n’a pas compris ça et un cher­­cheur qui a été financé par un indus­­triel est forcé­­ment quelqu’un de douteux, il s’est forcé­­ment fait ache­­ter par l’in­­dus­­triel », dit-il avec ironie. Malgré les démons­­tra­­tions et les publi­­ca­­tions, Franck Zal a souhaité asseoir davan­­tage la crédi­­bi­­lité de sa future entre­­prise auprès de la commu­­nauté scien­­ti­­fique. Pour cela, il a monté un comité scien­­ti­­fique et fait appel à une person­­na­­lité scien­­ti­­fique de premier plan : Jean-Marie Lehn, spécia­­liste de la chimie supra­­mo­­lé­­cu­­laire, profes­­seur au Collège de France. Franck Zal lui a demandé de venir lui donner sa caution scien­­ti­­fique : « Ça les a tous calmés, conclut-il. Lorsqu’ils ont vu un prix Nobel de chimie derrière la tech­­no­­lo­­gie d’He­­ma­­rina, il est devenu diffi­­cile de mettre en doute le bien-fondé de l’idée. » Parmi les inves­­tis­­seurs, on retrouve aujourd’­­hui, outre le réseau de busi­­ness angels, des banques mutua­­listes comme le Crédit Mutuel Arkéa, la CM-CIC, une société phar­­ma­­ceu­­tique, etc : « Ce que je recherche égale­­ment, c’est de la smart money : des réseaux. Par exemple, Hema­­rina a comme action­­naires le réseau XMP (les « busi­­ness angels des Grandes Écoles » comme Poly­­te­ch­­nique, Mines Paris Tech et l’École des Ponts, nda), tous anciens élèves des grandes écoles. Ils ont tous dans leurs familles un ministre, un dépu­­té… ça, c’est de l’argent intel­­li­gent, car ces action­­naires peuvent nous aider grâce à leur réseau. J’es­­saie de trou­­ver de l’argent qui peut appor­­ter de la valeur à l’en­­tre­­prise, plutôt que de ne cher­­cher que la valeur de l’argent. »

La veille de notre rencontre, Franck Zal était à Paris. Au Sénat, il a rencon­­tré deux séna­­teurs afin de commu­­niquer sur les acti­­vi­­tés d’He­­ma­­rina. La loi sur la Santé venait d’être votée en première lecture à l’As­­sem­­blée natio­­nale et le texte allait partir au Sénat. Le projet porté par la ministre la Santé Mari­­sol Touraine compre­­nant un volet sur l’in­­no­­va­­tion, il fallait donc aller les rencon­­trer : « — Moi, je n’ai aucune action sur la loi. Mais à un moment donné, lorsqu’ils auront des ques­­tions à poser, ils pense­­ront à ce qu’on fait. Ça fait partie de mon travail. — Est-ce qu’He­­ma­­rina dégage des béné­­fices ? — Non, c’est comme l’ap­­pli­­ca­­tion pour smart­­phone Snap­­chat, elle ne fait pas de chiffre d’af­­faires pour l’ins­­tant. » Ce que Franck Zal et ses asso­­ciés cherchent à faire aujourd’­­hui, c’est créer de la valeur : « La valeur, c’est l’in­­no­­va­­tion, ajoute-il. Les action­­naires me demandent en inves­­tis­­sant dans Hema­­rina de créer de la valeur. Person­­nel­­le­­ment, je veux créer une entre­­prise pérenne, mais nous ne sommes pas à l’abri d’un rachat par un grand groupe phar­­ma­­ceu­­tique, et que ça donne envie aux entre­­prises de rache­­ter cette société très chère. » Actuel­­le­­ment, Hema­­rina dépense afin d’aug­­men­­ter la valeur de l’en­­tre­­prise : « Aujourd’­­hui, nos tech­­no­­lo­­gies ont gagné la confiance de gens qui se battent pour entrer au capi­­tal d’He­­ma­­rina. C’est l’offre et la demande. Il manque 100 millions de litres de sang dans le monde. Cela repré­­sente un marché poten­­tiel de 72 milliards d’eu­­ros. C’est du rêve, mais c’est le marché que nous visons. Même 1 % de ces 72 milliards, cela fait beau­­coup d’argent. »

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Les inno­­va­­tions de la compa­­gnie
Crédits : Hema­­rina

Le reste de l’uni­­vers

En 2008, Franck Zal posait le pied à Parme pour parti­­ci­­per à un congrès scien­­ti­­fique d’une semaine sur les hémo­­glo­­bines. Les Italiens l’ont solli­­cité afin de venir présen­­ter le résul­­tat de ses recherches concer­­nant l’aré­­ni­­cole et certaines des appli­­ca­­tions sur lesquelles lui et son équipe travaillent encore à présent. Au moment de faire son exposé, il a annoncé qu’il étudiait un trans­­por­­teur d’oxy­­gène univer­­sel, ayant comme appli­­ca­­tion la préser­­va­­tion de gref­­fons. Des mili­­taires en civils de l’ar­­mée améri­­caine étaient présents dans l’as­­sis­­tance. La semaine est passée et Franck Zal s’ap­­prê­­tait à rentrer en France. Son télé­­phone a vibré. Il a reçu un message en anglais : « Ce que vous avez dit nous inté­­resse. Nous repré­­sen­­tons les inté­­rêts de l’US Navy. Nous aime­­rions que vous veniez parler à Washing­­ton le plus tôt possible. Nous avons un projet et cette molé­­cule peut en faire partie. » Quinze jours plus tard, Franck Zal atter­­ris­­sait à Washing­­ton. Là-bas, il s’est rendu dans les bureaux du Naval Medi­­cal Research Center (NMRC) : le Centre de recherche médi­­cal de l’ar­­mée améri­­caine. Le centre avait déjà étudié les possi­­bi­­li­­tés d’un substi­­tut sanguin univer­­sel. Mais les travaux sur le sujet n’ayant pas abouti, ce jour-là, les labo­­ra­­toires ont accueilli le cher­­cheur et sa décou­­verte à bras ouverts. La prin­­ci­­pale cause de morta­­lité chez les soldats de l’ar­­mée améri­­caine, devant le choc hémor­­ra­­gique par balle, ce sont les bombes. Les soldats n’en sont pas des victimes directes, mais au moment de l’ex­­plo­­sion, les bombes créent un effet de souffle qui va violem­­ment frap­­per la boîte crânienne de la victime et provoquer un œdème céré­­bral.

L’idée de produire de l’hé­­mo­­glo­­bine lyophi­­li­­sée pour l’ar­­mée améri­­caine a été avan­­cée.

Les respon­­sables de la NMRC ont annoncé à Franck Zal être à la recherche d’une molé­­cule qu’ils pour­­raient trans­­fu­­ser sur le champ de bataille afin de pouvoir sauver le cerveau du soldat avant de le rapa­­trier à l’ar­­rière et lui prodi­­guer les soins néces­­saires. En 2008, les États-Unis étaient en guerre contre l’Af­­gha­­nis­­tan et l’ap­­pli­­ca­­tion convoi­­tée devait répondre à un cahier des charges précis comme être capable d’oxy­­gé­­ner le cerveau de la victime envi­­ron une heure, tout en prenant en compte la tempé­­ra­­ture locale. « Est-ce que c’est possible ? » lui a-t-on demandé. Lorsqu’il était encore cher­­cheur au CNRS, le Dr. Franck Zal avait pris l’ha­­bi­­tude de lyophi­­li­­ser les hémo­­glo­­bines de son fameux ver marin pour les conser­­ver. En opérant une congé­­la­­tion rapide et une déshy­­dra­­ta­­tion de son hémo­­glo­­bine, le cher­­cheur pouvait ainsi mieux conser­­ver son produit. Mélangé par la suite à de l’eau puri­­fié, le produit retrou­­vait son état premier : « Et je m’aper­­ce­­vais que ça fonc­­tion­­nait », ajoute-t-il. L’idée de produire de l’hé­­mo­­glo­­bine lyophi­­li­­sée pour l’ar­­mée améri­­caine a été avan­­cée et un mois plus tard, Hema­­rina signait un accord de colla­­bo­­ra­­tion de trois ans avec l’US Navy : la société leur four­­ni­­rait la molé­­cule tandis que les cher­­cheurs du NMRC se char­­geaient de procé­­der aux premières mani­­pu­­la­­tions sur les animaux. L’objec­­tif pour les États-Unis étant main­­te­­nant de produire une dose d’hé­­mo­­glo­­bine en poudre que chaque mili­­taire trans­­por­­te­­rait dans son paque­­tage en cas de besoin : « On ne leur doit rien, ils ne nous doivent rien, mais par contre on peut garder les résul­­tats pour avan­­cer dans le déve­­lop­­pe­­ment. D’un point de vue visi­­bi­­lité, c’est extrê­­me­­ment valo­­ri­­sant. » Depuis qu’il est invité un peu partout à travers le monde pour faire part de sa décou­­verte, Franck Zal a pris l’ha­­bi­­tude de capter son audience avec cette phrase : « En atten­­dant la mise sur le marché de notre produit, qui pour­­rait sauver des millions de vies à travers le monde, je ne peux que vous inci­­ter à donner votre sang. Allez-y vite, car cela pour­­rait deve­­nir un geste d’un autre temps. » Et ses recherches trouvent un écho de plus en plus large au fil des mois : « Peut-être qu’à un moment, certains pour­­raient se dire : “Pourquoi donner son sang alors qu’He­­ma­­rina est en train de créer un substi­­tut sanguin ?” Cela peut pertur­­ber les donneurs, ce que je peux conce­­voir. Mais ça peut pertur­­ber le busi­­ness aussi. »

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Franck Zal donne une confé­­rence à TEDx Paris
Crédits : Rodrigo Sepúl­­veda Schulz

En France, la ques­­tion du sang est un mono­­pole d’État. C’est lui qui est chargé via l’EFS de collec­­ter et mettre à dispo­­si­­tion des patients qui en ont besoin les produits sanguins à desti­­na­­tion de la France et de l’Outre-mer. Pour cela, la struc­­ture travaille avec 10 000 colla­­bo­­ra­­teurs envi­­ron et effec­­tue chaque jour 10 000 prélè­­ve­­ments sanguins. En 2014, 1,7 millions de donneurs concer­­nés pour 2,8 millions de dons. À partir de ces prélè­­ve­­ments, on récu­­père diffé­­rents produits comme les plaquettes, le plasma, les globules blancs ou les globules rouges. Parmi ces produits, les concen­­trés de globules rouges vont repré­­sen­­ter à peut près 80 % du total des prélè­­ve­­ments. Cette situa­­tion est aujourd’­­hui possible car il existe un nombre de donneurs assez impor­­tant pour assu­­rer le besoin continu en sang. Derniè­­re­­ment, la presse natio­­nale a soulevé la possi­­bi­­lité d’une remise en cause de ce mono­­pole. Le 23 juillet 2014, le Conseil d’État a rendu sa déci­­sion. Après consul­­ta­­tion de la Cour de justice de l’Union euro­­péenne, l’ins­­tance a décidé que le plasma SD, utilisé pour trai­­ter le plasma et élimi­­ner d’éven­­tuels virus, était un médi­­ca­­ment et non un produit sanguin labile (un produit théra­­peu­­tique issu du don du sang). Une société peut désor­­mais commer­­cia­­li­­ser en France le plasma SD lorsque inter­­­vient un proces­­sus de produc­­tion indus­­triel, explique le Conseil d’État. Il met ainsi fin au mono­­pole de l’EFS dans la vente de plasma sanguin. Première polé­­mique. Paral­­lè­­le­­ment, l’ar­­ticle 48 du projet de loi Macron enre­­gis­­trée auprès de l’As­­sem­­blée natio­­nale au mois de décembre 2014 prévoit l’au­­to­­ri­­sa­­tion « des reclas­­se­­ments au sein du secteur public, des titres du LFB ou de ses filiales », tout en « n’au­­to­­ri­­sant pas le trans­­fert au secteur privé de la société ». L’objec­­tif pour le ministre de l’Éco­­no­­mie Emma­­nuel Macron est de permettre le déve­­lop­­pe­­ment du LFB via la construc­­tion d’une usine coûteuse en accep­­tant une entrée au capi­­tal de la Banque publique d’in­­ves­­tis­­se­­ment. L’État ne serait donc plus majo­­ri­­taire en cas d’adop­­tion de la loi.

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Le QG du Naval Medi­­cal Research Center
Bethesda, État du Mary­­land
Crédits : NMRC

Pour Franck Zal, il s’agit d’un pas de plus réalisé en direc­­tion d’un marché concur­­ren­­tiel : « Même si nous sommes micro­s­co­­piques par rapport à l’EFS, tout ce qui est poten­­tiel­­le­­ment concur­rent fait peur. On est en concur­­rence car on a une tech­­no­­lo­­gie de rupture, mais je pense qu’on pour­­rait être davan­­tage des parte­­naires. Ensemble, on pour­­rait aller beau­­coup plus vite et deve­­nir incon­­tour­­nables à l’échelle inter­­­na­­tio­­nale. J’es­­père que la gouver­­nance de l’EFS et l’État fini­­ront par le comprendre. » À l’EFS, Pierre Tiber­­ghien, direc­­teur scien­­ti­­fique de l’éta­­blis­­se­­ment, assure que la situa­­tion n’a pas changé concer­­nant les produits sanguins labiles : « Pour les globules rouges, il y a un mono­­pole qui n’est pas prêt d’être remis en cause. » Selon lui, l’État aurait un inté­­rêt à conser­­ver son action sur cette ques­­tion, d’au­­tant plus que l’EFS présente une piste inté­­res­­sante dans l’éla­­bo­­ra­­tion d’un substi­­tut sanguin à travers les recherches menées sur les cellules souches : « Si un jour la commer­­cia­­li­­sa­­tion des globules rouges issus de cellules souches est auto­­ri­­sée, elle le sera sous le statut du médi­­ca­­ment (soumis aux régle­­men­­ta­­tions euro­­péennes de mise en concur­­rence) comme le sera, je présume, le produit préparé par Hema­­rina. Un des enjeux pour les puis­­sances publiques est bien d’être présent dans ces domaines-là. C’est un sujet impor­­tant en terme de santé publique, d’in­­no­­va­­tion et de progrès. » Ces recherches repré­­sentent des programmes de déve­­lop­­pe­­ment consé­quents, « une alter­­na­­tive à la trans­­fu­­sion sanguine, complé­­men­­taire à d’autres approches. Toutes ces options sont impor­­tantes, y compris celle déve­­lop­­pée par Hema­­rina », conclut Pierre Tiber­­ghien. Après six ans de recherche et de déve­­lop­­pe­­ment, Franck Zal est sur le point d’ob­­te­­nir l’au­­to­­ri­­sa­­tion de l’Agence natio­­nale de sécu­­rité du médi­­ca­­ment (ANSM) de mener les premiers essais cliniques chez l’homme. L’hé­­mo­­glo­­bine d’aré­­ni­­cole, utili­­sée ici comme solu­­tion de conser­­va­­tion des gref­­fons et bapti­­sée HEMO2­­life, sera utili­­sée sur 60 patients à travers la France. Ce projet hospi­­ta­­lier de recherche clinique va être dirigé en colla­­bo­­ra­­tion avec les CHU de Brest, Tours, Lyon, Limoges et Paris : « Le proto­­cole a été validé et financé. Main­­te­­nant on attend le “go !” de l’Agence pour envoyer nos produits dans les hôpi­­taux et faire les essais cliniques. Je pense que c’est pour cette année », espère-t-il.

~

Franck Zal est assis à son bureau. Les murs qui l’en­­tourent sont tapis­­sés de photos et coupures de presse. Sur l’un des articles, on peut lire : « Mosco­­vici chez Hema­­rina ». Nico­­las Sarkozy aussi est déjà venu faire un tour dans les locaux de l’en­­tre­­prise, lors d’un meeting à Morlaix. Dans une vitrine instal­­lée juste en face de lui, l’an­­cien cher­­cheur conserve tous ses prix comme un cham­­pion collec­­tionne les coupes. Non loin de sa médaille de bronze du CNRS, qu’il a reçue en 2000, un autre objet attire notre atten­­tion : un ver marin, un aréni­­cole de grande taille, mesu­­rant presque 80 centi­­mètres de long, conservé dans du formol. En règle géné­­rale, Franck Zal l’em­­mène avec lui lorsqu’il part à travers le monde commu­­niquer sur son travail.

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Le trophée de Franck Zal
Crédits : Samuel Aupiais

En le regar­­dant nous présen­­ter son « trophée », on l’ima­­gine encore étudiant, sur les plages de Roscoff, à ramas­­ser lui-même les créa­­tures dont il avait besoin avant de retour­­ner à la station biolo­­gique, ses kilos de vers sous le bras. On l’ima­­gine aussi, déter­­miné, passer des jour­­nées entières à faire l’al­­ler-retour entre sa chambre et le labo­­ra­­toire : « C’est là une des grandes quali­­tés de Franck, il n’est jamais à court d’idées, recon­­naît son ancien profes­­seur André Toul­­mond. Mani­­fes­­te­­ment, c’est un cher­­cheur. Il a fait de la recherche fonda­­men­­tale et conti­­nue à en faire. Mais il y a aussi une autre partie de son cerveau qui fonc­­tionne diffé­­rem­­ment du mien. Parce que je n’ai jamais pensé à inves­­tir dans des appli­­ca­­tions de ma recherche, ce n’était pas mon objec­­tif initial… Mais peut être qu’à force d’avoir la tête dans le guidon, on en oublie le reste de l’uni­­vers. »


Couver­­ture : Les tortillons de l’aré­­ni­­cole, par Samuel Aupiais.

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