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par Adam Piore | 5 juillet 2016

LISEZ ICI LA PREMIÈRE PARTIE DE L’HISTOIRE

Les chas­seurs de gènes

La géné­tique du vieillis­se­ment n’avait soudain plus rien d’in­sai­sis­sable, selon Sierra. Elle était contrô­lable par tous ceux qui voudraient l’étu­dier. « Ça nous a permis d’étu­dier le vieillis­se­ment de façon plus méca­nique. Nos travaux ont été accep­tés dans le milieu scien­ti­fique car, juste­ment, on s’in­té­res­sait aux méca­nismes. » Une modi­fi­ca­tion de la voie de signa­li­sa­tion de l’in­su­line peut permettre à une souris de vivre plus long­temps. Et certaines hypo­thèses sédui­santes suggèrent que l’ef­fet serait multi­plié chez l’être humain. Des études menées sur une petite popu­la­tion de nains équa­to­riens – dont l’or­ga­nisme produit de faibles quan­ti­tés d’hor­mone de crois­sance (HCH), au facteur semblable à l’in­su­line (IGF) – ont révélé une absence de diabète et un nombre limité de cancers et d’AVC. Ruvkun souligne que les études réali­sées sur les gènes de cente­naires témoignent d’une « meilleure santé chez les personnes qui présentent des singu­la­ri­tés géné­tiques au niveau de la voie de signa­li­sa­tion de l’in­su­line ».

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La mysté­rieuse rapa­my­cine vient de l’île de Pâques
Crédits : Karen Schwartz

Depuis, un petit groupe de cher­cheurs en biolo­gie molé­cu­laire a appliqué les méthodes plus avan­cées de la géné­tique moderne aux secteurs du vieillis­se­ment et de la longé­vité, révé­lant d’autres secrets. En créant des souches de levure de boulan­ger, de droso­philes et de vers afin de prolon­ger leur espé­rance de vie, et de travailler sur le proces­sus inverse dans l’objec­tif de compa­rer les variances géné­tiques communes à ces souches, des cher­cheurs ont décou­vert des muta­tions affec­tant « la voie de signa­li­sa­tion TOR » (acro­nyme anglais de la rapa­my­cine, protéine qui a conduit les cher­cheurs sur cette piste). Des phar­ma­co­logues ont démon­tré que la rapa­my­cine, produite par les bacté­ries, ralen­tit consi­dé­ra­ble­ment la crois­sance de certains types de cellules placées à ses côtés dans une boîte de Pétri. Elle agit en « déviant » leur cible (la voie de signa­li­sa­tion TOR). C’est pourquoi les méde­cins l’uti­lisent pour l’im­mu­no­sup­pres­sion des patients trans­plan­tés ainsi que dans le trai­te­ment de certaines formes de cancer. En 2009, un consor­tium créé par l’Ins­ti­tut natio­nal du vieillis­se­ment a démon­tré que la rapa­my­cine permet­tait de prolon­ger l’es­pé­rance de vie de souris dont l’âge équi­vaut à 60 ans chez l’homme de près de 9 à 14 %. La molé­cule semble aussi avoir des effets encou­ra­geants sur les mala­dies liées au vieillis­se­ment chez la souris, notam­ment sur le cancer ou la mala­die d’Alz­hei­mer. En 2014, Novar­tis, le géant de l’in­dus­trie phar­ma­ceu­tique, a mené une étude sur des personnes âgées suivant un trai­te­ment à base de rapa­my­cine. Étant donné que l’évo­lu­tion des patho­lo­gies liées à l’âge est beau­coup plus lente chez l’homme que chez la souris, la société s’est inté­res­sée à la réponse immu­ni­taire, qui recule avec l’âge. Après le trai­te­ment, on a admi­nis­tré le vaccin contre la grippe aux sujets. Une fois la rapa­my­cine élimi­née de leur orga­nisme, leur réponse immu­ni­taire était redy­na­mi­sée et stimu­lée de près de 20 %. Pour la première fois, on a démon­tré qu’un trai­te­ment à base de rapa­my­cine pouvait ralen­tir le vieillis­se­ment chez l’être humain.

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Matt Kaeber­lein veut allon­ger l’es­pé­rance de vie des chiens
Crédits : Matt Kaeber­lein

Matt Kaeber­lein, biolo­giste spécia­liste de la ques­tion du vieillis­se­ment à l’uni­ver­sité de Washing­ton et fonda­teur de l’Ins­ti­tut de recherche sur le vieillis­se­ment et la longé­vité, est actuel­le­ment en train de tester un trai­te­ment sur des chiens âgés. Il a été assailli de coups de fil et d’emails de proprié­taires de chiens du monde entier dési­reux de faire parti­ci­per leur compa­gnon en tant que cobaye. D’autres scien­ti­fiques étudient pour leur part les « séno­ly­tiques », ces petites molé­cules qui ciblent les cellules sénes­centes et provoquent leur mort. Ces cellules ont atteint leur pleine matu­rité et cessent de se divi­ser. Expo­sées au stress, certaines cellules entrent dans cet état zombie dans lequel elles cessent de se divi­ser au lieu de simple­ment mourir. Judith Campisi est profes­seure à l’Ins­ti­tut Buck pour la recherche sur le vieillis­se­ment.

En 2008, elle a commencé à publier des articles présen­tant les effets de ces cellules. Les cellules sénes­centes sécrètent des agents de signa­li­sa­tion molé­cu­laires qui inter­pellent le système immu­ni­taire. Le système libère alors des molé­cules nuisibles comme le peroxyde d’hy­dro­gène qui permettent d’éli­mi­ner les intrus patho­gènes. Elles sécrètent égale­ment des facteurs de crois­sance et d’autres molé­cules parti­ci­pant à la survie et à la régé­né­res­cence cellu­laire à court terme en temps de crise. Mais Campisi et ses collègues ont démon­tré qu’elles présentent à long terme des effets néga­tifs en tout genre. « Le problème majeur, c’est que ces cellules sénes­centes ne meurent pas », explique Judith. « Et de ce fait, nous les accu­mu­lons en vieillis­sant. Elles sont à l’ori­gine d’une inflam­ma­tion chro­nique qui s’ac­cen­tue avec l’âge et qui est soit la cause, soit un élément aggra­vant de l’en­semble des patho­lo­gies sévères liées à l’âge – d’Alz­hei­mer au cancer. » Plusieurs années aupa­ra­vant, Campisi et ses colla­bo­ra­teurs de la fonda­tion Mayo Clinic avaient été appro­chés par des inves­tis­seurs du bureau de San Fran­cisco d’ARCH Venture Part­ners, une société de capi­tal risque qui a tout de suite soutenu Illu­mina, leader mondial dans la fabri­ca­tion de séquen­ceurs de gènes. ARCH a convaincu les cher­cheurs de fonder une nouvelle entité appe­lée Unity Biotech, qui déve­loppe des séno­ly­tiques visant à détruire les cellules sénes­centes. Si ARCH Venture Part­ners n’avait pas témoi­gné d’un tel inté­rêt pour les travaux de Campisi et ses collègues, ils n’au­raient sans doute pas cher­ché à commer­cia­li­ser ces molé­cules. L’ini­tia­tive a fait naître une émula­tion géné­rale dans le domaine.

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Crédits : The Sinclair Lab

De grands cher­cheurs comme David Sinclair travaillent quant à eux sur des substances appe­lées sirtuines, une classe d’en­zymes qui agissent comme des « agents de la circu­la­tion », mobi­li­sant une horde de protéines afin de répa­rer et défendre les cellules. La plupart de ces trai­te­ments et de ces voies de signa­li­sa­tion ont en commun la parti­cu­la­rité d’aug­men­ter l’éner­gie que les cellules de l’or­ga­nisme déploient pour la préser­va­tion, le recy­clage et la résis­tance au stress. Quand notre corps ressent un manque de calo­ries ou la présence d’une menace, l’objec­tif de nos cellules est de survivre, appa­rem­ment au détri­ment d’autres fonc­tions. Il semble­rait que les spécia­listes de la longé­vité actuels aient trouvé moyen de palier au problème. La chasse aux remèdes biolo­giques n’est pas prête de s’ar­rê­ter. Si nous voulons augmen­ter l’es­pé­rance de vie de façon consi­dé­rable, beau­coup s’ac­cordent à dire que les idées les plus promet­teuses vont émer­ger des études compa­rées en biolo­gie de l’évo­lu­tion – notam­ment de coquillages vivants depuis plus de 500 ans, de baleines boréales ou d’hommes très âgés. Qu’est-ce qui, dans leur géné­tique, leur permet de survivre à des congé­nères pour­tant simi­laires du point de vue de la taille et du patri­moine géné­tique ?

Ces récentes avan­cées ont donné lieu à une exci­ta­tion et un opti­misme géné­ra­li­sés.

Cher­cheur en biolo­gie molé­cu­laire à Harvard, George Church est à l’ini­tia­tive d’une de ces études et il défend leur poten­tiel avec ferveur. Il a repris une liste de 400 gènes iden­ti­fiés comme poten­tiel­le­ment respon­sables de la longé­vité chez l’homme et l’a rame­née à 45. Aujourd’­hui, il déve­loppe diffé­rentes tech­niques afin de cibler des combi­nai­sons de ces gènes. « Notre but prin­ci­pal est d’in­ver­ser le proces­sus du vieillis­se­ment », explique Church. « Nous savons qu’en boule­ver­sant les règles, nous pouvons augmen­ter l’es­pé­rance de vie de deux ans et demi chez les rongeurs et de 200 ans chez les baleines boréales. » Le séquençage des gènes, ajoute-il, est « presque 3 millions de fois moins coûteux qu’il y a dix ans. Cela nous permet de recou­rir à la biolo­gie de synthèse et nous ne sommes plus restreints par les limites des êtres vivants. » Les travaux de Church sont finan­cés en partie par l’Ins­ti­tut Wyss, fondé par l’en­tre­pre­neur suisse Hansjorg Wyss. Le scien­ti­fique reçoit égale­ment des fonds de la part de Google et de Peter Thiel.

Les immor­ta­listes

Ces récentes avan­cées ont donné lieu à une exci­ta­tion et un opti­misme géné­ra­li­sés. Mais certains cher­cheurs craignent que l’en­goue­ment des médias n’obs­cur­cisse la réalité de l’état de la recherche. Les commen­taires qui irritent les cher­cheurs sont nombreux. « Je pense que la première personne qui vivra jusqu’à 1 000 ans a déjà 60 ans », a par exemple déclaré le scien­ti­fique anglais Aubrey de Grey. Matt Kaeber­lein n’est pas d’ac­cord, et De Grey n’est pas le seul à exagé­rer. Kaeber­lein s’at­triste qu’un éminent cher­cheur (qu’il refuse de nommer) a récem­ment déclaré dans les médias que nous pour­rions « guérir » le vieillis­se­ment au cours de la prochaine décen­nie.

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Aubrey de Grey
Crédits : SENS Foun­da­tion

« Quand on cite un type qui affirme que nous allons guérir le vieillis­se­ment dans les sept ans à venir, je pense que n’im­porte qui d’un peu éduqué lit ça en se disant que ce sont des conne­ries », commente Kaeber­lein. « Ça donne l’im­pres­sion que notre champ de recherche demeure bourré de char­la­tans. » L’hy­per­bole, ajoute-t-il, « engendre une certaine dyna­mique dans le milieu.  Les gens se mettent à faire des décla­ra­tions exagé­rées, complè­te­ment aber­rantes. Ils essaient de décro­cher des subven­tions. » Le NIH reste réti­cent à adop­ter les mesures radi­cales et coûteuses que préco­nisent certains. Son direc­teur, Fran­cis Collins, a publique­ment déclaré qu’il pensait que la recherche sur le vieillis­se­ment n’était pas assez avan­cée pour justi­fier que l’on trans­fère des fonds alloués à d’autres secteurs de la recherche.

L’an dernier, la majo­rité des subven­tions publiques aux États-Unis ont été accor­dées à l’étude de mala­dies spéci­fiques. Sur les 32 milliards de dollars de budget du NIH, 1,6 milliards ont été accor­dés à l’Ins­ti­tut natio­nal du vieillis­se­ment dont 183 millions ont été direc­te­ment versés au dépar­te­ment consa­cré à l’étude des méca­nismes du vieillis­se­ment. « Ils tiennent tous à garder leur argent et à se pencher sur le cas de mala­dies spéci­fiques », explique George M. Martin, un éminent biogé­ron­to­logue de l’uni­ver­sité de Washing­ton. Il fait remarquer que la recherche sur les mala­dies liées à l’âge et les méca­nismes du vieillis­se­ment « ne s’ex­cluent pas mutuel­le­ment. Nous avons besoin des deux approches. » Certains cher­cheurs qui étudient des mala­dies tradi­tion­nelles tentent de promou­voir la colla­bo­ra­tion entre les agences, mais cela demeure compliqué. « Au NIH, on divise les parties du corps et les mala­dies de façon étrange », explique Julia H. Rowland, direc­trice du Bureau des survi­vants de l’Ins­ti­tut améri­cain du cancer. « Mais le vieillis­se­ment n’est pas étran­ger à la mala­die. Le cancer est essen­tiel­le­ment lié au vieillis­se­ment. C’est lié. » Au cœur de la lutte contre les mala­dies spéci­fiques, les cher­cheurs des diffé­rentes agences négligent encore la connexion à long terme entre les « mala­dies du vieillis­se­ment » et se foca­lisent sur des trai­te­ments capables de venir à bout du cancer, d’Alz­hei­mer, du diabète ou des affec­tions cardiaques. Cette tendance à éluder le facteur du vieillis­se­ment est si large­ment répan­due qu’elle affecte les prio­ri­tés de recherches, même lorsque cela paraît absurde.

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Clau­dia Grave­kamp

Clau­dia Grave­kamp, immu­no­lo­giste de la faculté de méde­cine Albert Einstein de New York, a mis au point une méthode qui permet de modi­fier géné­tique­ment la bacté­rie de la Liste­ria afin qu’elle contienne des agents anti-cancers. Une fois injec­tés au patient, ils traquent et détruisent les cellules cancé­reuses. Grave­kamp a décou­vert que ce moyen de diffu­sion était parti­cu­liè­re­ment effi­cace pour aider les personnes âgées à combattre le cancer. Les personnes âgées, explique-t-elle, ont épuisé leurs réserves de cellules T, dites « naïves » – en charge de recon­naître les nouveaux intrus auxquels le corps n’a pas encore été confronté. Une fois que les personnes âgées ont épuisé leurs réserves de cellules T, les trai­te­ments contre le cancer sont souvent inef­fi­caces. En utili­sant la Liste­ria, modi­fiée pour qu’elle trans­porte l’ADN du téta­nos ou de la polio (contre lesquelles nous sommes presque tous immu­ni­sés), pour péné­trer les cellules cancé­reuses, elle permet aux cellules T à mémoires de s’at­taquer aux cellules cancé­reuses. Les cellules T circulent dans le sang durant toute notre vie et peuvent être réac­ti­vées à tous les âges. « Nous l’avons testé sur des souris pour élimi­ner le cancer du sein et du pancréas. Les résul­tats ont été très concluants », dit-elle.

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La fameuse Liste­ria

Malgré cela, Grave­kamp n’a pas réussi à lever des fonds. « Le NCI préfère finan­cer des trai­te­ments contre le cancer plutôt que contre le vieillis­se­ment, tandis que le NIA fait l’in­verse », explique-t-elle. « J’ai eu beau­coup de diffi­cul­tés à finan­cer mon immu­no­thé­ra­pie contre le cancer desti­née aux personnes âgées à cause de ça. J’es­père que les deux agences s’ac­cor­de­ront pour finan­cer ce type de recherches à l’ave­nir. » Rowland dirige la recherche sur les effets à long terme de la vie après le cancer. Elle a pris conscience de la néces­sité de se concen­trer sur le proces­sus global du vieillis­se­ment. Elle a remarqué qu’un nombre crois­sant de travaux suggèrent que les trai­te­ments de certaines mala­dies chro­niques peuvent accé­lé­rer le début des chan­ge­ments liés à l’âge. Les survi­vants de cancers infan­tiles trai­tés avant l’âge de 14 ans sont nombreux à présen­ter un profil vulné­rable aux mala­dies chro­niques en entrant dans l’âge adulte – mala­dies cardio­vas­cu­laires, osseuses, AVC – qu’on rencontre géné­ra­le­ment entre 50 et 70 ans. « Le Bureau des survi­vants du cancer a été mis en place parce que ces derniers se deman­daient à quoi ressem­ble­rait leur vie après la mala­die », raconte Rowland. « Allon­ger l’es­pé­rance de vie ne suffit pas, nous devons aussi nous pencher sur la qualité de cette vie. » Arti Hurria, direc­trice du programme de recherche sur le cancer et le vieillis­se­ment au centre de recherche et de trai­te­ment City of Hope, partage son senti­ment. « Le but de la recherche n’est pas de trou­ver la clé de l’im­mor­ta­lité », dit-elle. « Je suis un méde­cin comme les autres, je parle avec des patients tous les jours et je ne suis pas sûre qu’ils veuillent deve­nir immor­tels. Aucun d’eux ne m’a jamais dit ça sérieu­se­ment. En règle géné­rale, ils veulent simple­ment conser­ver leurs capa­ci­tés cogni­tives pour profi­ter de ceux qu’ils aiment et de la vie. C’est tout ce que nos patients réclament. » « Ceci étant dit », ajoute Hurria, « je tire mon chapeau à quiconque nous aidera à comprendre les méca­nismes du vieillis­se­ment, car si nous y parve­nons, cela nous aidera à donner aux patients ce qu’ils recherchent : vivre long­temps et mieux. »

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Arti Hurria
Crédits : www.cityof­hope.org

Dans les mois et les années à venir, les progrès scien­ti­fiques dans le domaine de l’ese­ront proba­ble­ment nombreux. Dans le milieu, beau­coup espèrent que les inves­tis­se­ments privés dans la rapa­my­cine et les séno­ly­tiques porte­ront leurs fruits au cours d’es­sais sur l’homme à grande échelle. Paral­lè­le­ment, des signes montrent que les cher­cheurs des diffé­rentes agences du NIH font des efforts de coopé­ra­tion. En septembre 2011, le Dr Sierra du NIA a lancé le Groupe d’in­té­rêt pour les géros­ciences, une coali­tion de cher­cheurs du NIH qui se réunit régu­liè­re­ment pour travailler ensemble. « Il y a beau­coup plus de discus­sions entre les insti­tuts, c’est une très bonne chose pour les finan­ce­ments », dit Rowland. « La première étape, c’est d’y aller en douceur quand on solli­cite des subven­tions pour montrer à ceux qui tiennent les cordons de la bourse que nous avons des choses à apprendre les uns des autres. Quand les budgets sont serrés, les gens sont parfois plus créa­tifs parce qu’ils doivent faire avec les moyens du bord. » Mais la meilleure raison d’être opti­miste pour­rait être l’inexo­rable marche du vieillis­se­ment lui-même. « Je vais être très prag­ma­tique, voilà ce que je pense », commence Rowland : « Les baby-boomers vont se ramas­ser un tsunami de cancers que nous ne sommes pas prêts à affron­ter. Et je suis prêt à parier que ceux qui en font partie vont mettre la main à la poche et donner de l’argent à la recherche sur le vieillis­se­ment, parce qu’ils voudront une solu­tion avant d’en faire les frais. »

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Mais Zucker­berg il est pas déjà immor­tel ? :’)

À San Fran­cisco, lorsque j’ai demandé à Arri­son et Fish­burne pourquoi les magnats de la tech s’étaient lancés dans la quête d’un remède à la vieillesse, ils m’ont répondu sans hési­ter. « Il suffit de regar­der quel âge ils ont », dit Arri­son. « Quand on a 18 ans, on ne se sent pas concerné », renché­rit Fish­burne. « Mais quand on réalise qu’on grimace invo­lon­tai­re­ment à chaque fois qu’on s’as­soit, on prend conscience de sa morta­lité et on sent qu’on est sur le déclin. » Larry Elli­son a 71 ans, Peter Thiel a 48 ans, Larry Page a 43 ans et Sergey Brin en a 42. Et au cas où ils fini­raient par se désin­té­res­ser du sujet, pensez à cela : en 2024, Mark Zucker­berg aura 40 ans.


Traduit de l’an­glais par Matthieu Gaba­nelle, Pauline Char­din et Audrey Previ­tali d’après l’ar­ticle « The Immor­ta­lity Hype », paru dans Nauti­lus. Couver­ture : Aubrey de Grey, l’im­mor­ta­liste.


LE MILLIARDAIRE QUI VEUT QUE VOUS VIVIEZ PLUS LONGTEMPS

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Pion­nier du séquençage du génome humain, Craig Venter est passé dans l’ère de la biotech­no­lo­gie. Ce qu’il veut : vous faire vivre mieux et plus long­temps.

I. Le nouveau monde

À l’aube de son 69e anni­ver­saire, c’est d’un œil amusé que Craig Venter observe son double numé­rique se balan­cer d’un pied sur l’autre. Avec sa barbe blanche, son jeans et son t-shirt gris à col en V, l’ava­tar de Venter est la grande star d’une appli­ca­tion pour iPad dont Scott Skel­len­ger, respon­sable du service infor­ma­tique, me fait la démons­tra­tion. L’ar­ché­type minia­ture de Venter peut même marcher, voire danser à la demande. Nous nous trou­vons alors dans son impo­sant bureau de San Diego en compa­gnie de Heather, son épouse et agent de publi­cité. Avec humour, Venter m’ex­plique qu’il voulait à l’ori­gine pouvoir extraire le cœur de son avatar « à la manière aztèque », ou encore lui préle­ver le cerveau pour inspec­tion… et intros­pec­tion. Au lieu de cela, le mini-Venter qui gigote dans l’ap­pli­ca­tion est entouré d’op­tions arran­gées en un véri­table système solaire : images en coupe du cerveau, connec­ti­vité et anato­mie, artères intra­crâ­nien­nes… J’étu­die un scan de ses hanches et de sa colonne verté­brale puis inspecte l’in­té­rieur de son crâne. Des couleurs mettent en avant les diffé­rentes sections de son cerveau et j’en distingue clai­re­ment les substances blanches et grises. « J’ai le cerveau d’un homme de 44 ans », me dit-il. Un autre tap sur l’écran et me voilà qui examine son génome – retraçant ses origines jusqu’au Royaume-Uni –, sa démarche et même ses empreintes de pieds, saisies pour la posté­rité par un sol intel­li­gent. Craig Venter, le plus grand entre­pre­neur en biotech­no­lo­gie de la planète, décom­posé en format binaire.

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L’ap­pli­ca­tion Health Nucleus
Crédits : HLI

Son dernier projet, Human Longe­vity, Inc., égale­ment appelé HLI, a pour mission de créer un avatar réaliste de chacun de ses clients – le premier groupe s’est vu bapti­ser « les voya­geurs ». Il s’agit ensuite de leur offrir une inter­face person­na­li­sée et convi­viale qui leur permette de navi­guer parmi les téra­oc­tets de données médi­cales récol­tées à propos de leurs gènes, de leurs corps et de leurs habi­li­tés. Grâce à HLI, Venter souhaite créer la plus grande base de données mondiale desti­née à l’in­ter­pré­ta­tion du code géné­tique, de manière à rendre les soins médi­caux plus proac­tifs, préven­tifs et prédic­tifs. De telles données marquent le début d’un tour­nant déci­sif en méde­cine, tant au niveau du trai­te­ment que de la préven­tion. Pour Venter, cela ne fait aucun doute : nous sommes entrés dans l’ère numé­rique de la biolo­gie, et il est le premier à embarquer dans cette aven­ture ultime vers la décou­verte de soi.

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