par Gaar Adams | 6 mai 2014

Pour rache­­ter la mort de son fils, le roi de Crète demanda à la cité d’Athènes de lui envoyer sept jeunes hommes et sept jeunes femmes et ce, tous les sept ans. Lorsqu’ils arri­­vaient en Crète, ils étaient envoyés dans le laby­­rinthe où vivait au centre le Mino­­taure, une créa­­ture mons­­trueuse au corps d’homme et à la tête de taureau. Si le Mino­­taure ne tuait pas les jeunes Athé­­niens, ils étaient condam­­nés à errer dans le laby­­rinthe tortueux, perdant leur chemin et fina­­le­­ment leurs vies.

Une mosaïque représentant Thésée et le Minotaure
Mosaïque romaine de Rhétie repré­­sen­­tant le laby­­rinthe, Thésée et le Mino­­taure

Ce tribut humain avait déjà été payé deux fois lorsque Thésée, le prince athé­­nien, prit place parmi les 14 jeunes. Dans bon nombre d’adap­­ta­­tions dont le mythe a fait l’objet, il est établi que le héros combat et défait le Mino­­taure. Mais le combat physique n’est pas le point central de cette histoire – son inté­­rêt se trouve davan­­tage dans la façon dont Thésée parvient à surmon­­ter le défi mental que repré­­sente la navi­­ga­­tion au sein du laby­­rinthe. Avec lui, il emporta son épée ainsi qu’une pelote de fil, un repère qui lui permet­­trait de tracer son chemin. Peu importe la profon­­deur à laquelle il s’en­­gouf­­frait dans le laby­­rinthe, le fil l’en sorti­­rait sain et sauf. Le fil de Thésée est à la base du terme anglais « clue » (indice), et les indices sont le meilleur moyen de résoudre un mystère. Ce sont des indi­­ca­­teurs qui permettent d’af­­fir­­mer qu’un puzzle, aussi complexe soit-il, a toujours une solu­­tion simple. Bien que la réalité vécue soit toujours plus complexe que celle des mythes et de la fiction, on a tendance à croire que les problèmes pour­­raient être réduits à une dimen­­sion qui permet­­trait leur réso­­lu­­tion, pour peu que l’on dispose de suffi­­sam­­ment d’in­­for­­ma­­tions à leur sujet.

Auguste

« Auguste D- » était le nom inscrit sur le dossier en carton bleu. Auguste Deter fut admise à l’Hô­­pi­­tal des malades mentaux et épilep­­tiques de Franc­­fort le 25 novembre 1901. Le docteur Alois Alzhei­­mer, un grand méde­­cin, l’exa­­mina le lende­­main et les trois jours qui suivirent. « Quel est votre prénom ? — Auguste. — Et votre nom de famille ? — Auguste. — Quel est le nom de votre époux ? — Auguste, je crois. — Votre mari ? — Ah, mon mari. » Alors qu’elle était âgée de 51 ans, Deter montrait des signes de démence avan­­cée et dégé­­né­­ra­­tive. Son premier symp­­tôme fut de nour­­rir une intense jalou­­sie envers son mari. Rapi­­de­­ment, sa mémoire commença à flan­­cher. Elle était souvent déso­­rien­­tée et cachait ses propres affaires dans son appar­­te­­ment. Parfois, elle se mettait à crier, sentant que quelqu’un voulait la tuer. Elle mourut cinq ans après l’ap­­pa­­ri­­tion des premiers symp­­tômes. À la suite de cet événe­­ment, Alzhei­­mer trouva un travail à Munich mais, inca­­pable d’ou­­blier Deter, il s’ar­­ran­­gea pour que son cerveau lui parvienne après sa mort. Il voulait litté­­ra­­le­­ment péné­­trer son crâne et décou­­vrir ce que 32 pages de notes médi­­cales n’étaient parve­­nues à montrer : la cause de sa dégé­­né­­res­­cence mentale. Alzhei­­mer découpa de fines tranches de son cerveau et les examina au micro­­scope, à la recherche d’in­­dices.


Dans le cerveau de Deter, ce laby­­rinthe était devenu un piège. Les connexions étaient rompues.

Le cerveau forme un dédale sombre et humide, consti­­tué d’en­­vi­­ron 1,5 kg de tissus céré­­braux mous, pliés et plis­­sés dans le crâne. Ils se main­­tiennent ensemble pour former un laby­­rinthe complexe consti­­tué de cellules nerveuses. Celles-ci commu­­niquent entre elles dans l’obs­­cu­­rité à l’aide de connexions chimiques et élec­­triques, formant des chemins et des circuits qui donnent mysté­­rieu­­se­­ment nais­­sance à la conscience et à la cogni­­tion, aux souve­­nirs et aux pensées qui défi­­nissent un indi­­vidu. Dans le cerveau de Deter, ce laby­­rinthe était devenu un piège. Les connexions étaient rompues. Les cellules manquaient, les souve­­nirs s’étaient effa­­cés, détrui­­sant l’in­­tel­­lect. Alors que l’ordre et l’or­­ga­­ni­­sa­­tion avaient disparu de son cerveau, celui-ci effec­­tuait des tenta­­tives déses­­pé­­rées de régu­­la­­tion des signaux nerveux, ce qui avait pour effet d’en­­fer­­mer Deter dans des spirales de pensées qui se répé­­taient sans cesse ou de géné­­rer d’étranges et effrayantes illu­­sions. Le réseau de voies neurales qui autre­­fois lui permet­­tait d’in­­te­­ra­­gir avec le monde devint subi­­te­­ment impra­­ti­­cable, envahi de plaques et d’en­­che­­vê­­tre­­ments noueux – ce sont les indices qu’Alz­­hei­­mer trouva. Les cellules nerveuses de Deter étaient saines, mais bon nombre des fibres se trou­­vant le long de leurs exten­­sions en arbo­­res­­cence étaient anor­­ma­­le­­ment épaisses et confuses, formant des « nœuds ». Entre ces cellules se trou­­vaient égale­­ment de petits blocs ronds, des « plaques ». Il sembla évident au docteur que ces plaques et ces nœuds – deux symp­­tômes carac­­té­­ris­­tiques qui permettent aujourd’­­hui d’éta­­blir un cas de mala­­die d’Alz­­hei­­mer – diffé­­ren­­ciaient un cerveau sain d’un cerveau malade. Le roman poli­­cier a été inventé en 1841 par Edgar Allan Poe. L’au­­teur améri­­cain s’est inspiré des sciences floris­­santes du début du XIXe siècle pour créer le person­­nage du cheva­­lier Auguste Dupin, un détec­­tive privé pari­­sien. Dupin est incroya­­ble­­ment intel­­li­gent, ration­­nel et obser­­va­­teur. Il est aussi soli­­taire et préten­­tieux, mais capable d’élans déduc­­tifs stupé­­fiants, lui permet­­tant de court-circui­­ter des enquêtes portant sur des crimes des plus mysti­­fiants. Les commen­­ta­­teurs litté­­raires du moment décla­­rèrent que Poe a déplacé le centre du récit du cœur à la tête : les thèmes du drame et du roman­­tisme sont sacri­­fiés au profit de la logique et de la raison. Dans l’œuvre de Poe, les pensées comptent plus que les actions. La première affaire trai­­tée par Dupin est le « Double Assas­­si­­nat dans la rue Morgue » : deux femmes ont été bruta­­le­­ment assas­­si­­nées dans une pièce située au quatrième étage et ne compor­­tant, à première vue, aucune issue. Les fenêtres s’y ferment de l’in­­té­­rieur, les chemi­­nées sont trop étroites pour s’y engouf­­frer, même pour un chat, et un groupe de voisins a bloqué les esca­­liers menant à la porte prin­­ci­­pale alors qu’ils enten­­daient des cris terri­­fiants en prove­­nance de la pièce. La porte est verrouillée et la clé se trouve à l’in­­té­­rieur, ainsi qu’une tête, presque tota­­le­­ment sépa­­rée de son corps. Un autre corps est entassé dans la chemi­­née, la tête en bas. Le mystère semble inso­­luble pour le tout-Paris et même pour la police, mais il ne résiste pas à Dupin qui en révèle la trans­­pa­­rence grâce aux indices (« clews » ; Poe utilise cet ortho­­graphe tout le long du récit) qu’il trouve sur la scène du crime. De toute évidence, le tueur est une brute inhu­­maine. Au fil du récit, on découvre qu’il s’agis­­sait en fait d’un orang-outan en cavale.

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Sol de la cathé­­drale d’Amiens
Le laby­­rinthe, commun dans les églises d’Eu­­rope

En tant que person­­nage fictif, atta­­ché à résoudre des crimes tout aussi construits, Monsieur Dupin est infaillible. La vie réelle propose un défi plus élevé. « La mala­­die d’Alz­­hei­­mer est une construc­­tion ; toutes les mala­­dies sont construites », dit Simon Loves­­tone, profes­­seur de psychia­­trie géria­­trique à l’Ins­­ti­­tut de psychia­­trie du King’s College de Londres. « Comprendre les mala­­dies est une des meilleures façons de tenter d’ex­­pliquer le monde. » Les descrip­­tions de la patiente Deter faites par Alois Alzhei­­mer ont ajouté une nouvelle mala­­die aux manuels médi­­caux : une forme rare de démence qui attaque la mémoire, la conscience de soi et l’in­­tel­­lect ration­­nel, et qui s’ac­­com­­pagne de plaques et de nœuds céré­­braux. Elle se déve­­loppe plus tôt dans la vie que la « démence sénile », qui désigne la perte graduelle des facul­­tés mentales, qui fut tout sauf accep­­tée comme faisant natu­­rel­­le­­ment partie de la condi­­tion d’une personne d’âge avancé. Cette défi­­ni­­tion fut mena­­cée à partir des années 1930 alors que l’on décou­­vrit que des personnes âgées appa­­rem­­ment en bonne santé avaient égale­­ment des plaques et des nœuds dans leur cerveau lorsqu’elles mour­­raient. Les indices permet­­tant d’iden­­ti­­fier la mala­­die d’Alz­­hei­­mer brouillent les pistes. S’il s’avé­­rait que ces preuves n’en sont pas, n’étant pas spéci­­fiques à cette démence, alors nous n’au­­rions plus aucune base sur laquelle construire l’esquisse d’une compré­­hen­­sion de la mala­­die. Depuis les années 1960, les scien­­ti­­fiques ont entre­­pris une approche plus rigou­­reuse. Au lieu de se conten­­ter de simple­­ment remarquer la présence ou l’ab­­sence de plaques et de nœuds dans le cerveau des gens, ils ont commencé à comp­­ter leurs nombres et à s’in­­ter­­ro­­ger sur la corré­­la­­tion entre ces quan­­ti­­tés et la perfor­­mance lors des tests stan­­dar­­di­­sés sur les apti­­tudes cogni­­tives. Géné­­ra­­le­­ment, il y avait plus de plaques et de nœuds dans les cas de démence sévère, ce qui suggère qu’il y avait en effet une véri­­table corré­­la­­tion. Lorsque les personnes avaient des plaques et des nœuds, mais ne souf­­fraient pas de démence, cela pouvait insi­­nuer qu’ils étaient décé­­dés avant que les symp­­tômes n’ap­­pa­­raissent, ou que notre cerveau peut compen­­ser le manque jusqu’à un certain point. Dans l’en­­semble, les cher­­cheurs étaient assez soula­­gés que la mala­­die d’Alz­­hei­­mer soit main­­te­­nant établie. La mala­­die d’Alz­­hei­­mer a été redé­­fi­­nie dans les années 1970 afin d’in­­clure tous les cas de patients souf­­frant de démence et présen­­tant des plaques et des nœuds dans le cerveau au moment de leur décès. On finit par asso­­cier beau­­coup de personnes aupa­­ra­­vant diagnos­­tiquées d’une démence sénile à ceux qui corres­­pon­­daient à la descrip­­tion origi­­nale de la mala­­die d’Alz­­hei­­mer. Cette nouvelle déno­­mi­­na­­tion défi­­nis­­sait, et large­­ment, la forme la plus commune de démence. D’après la Charity Alzhei­­mer’s Research UK, près d’un demi-million de personnes au Royaume-Uni souffrent de la mala­­die d’Alz­­hei­­mer, ce qui comprend plus de 60 % des patients souf­­frant de démence. « En tant que scien­­ti­­fique, je consi­­dère la mala­­die d’Alz­­hei­­mer comme un proces­­sus céré­­bral qui se mani­­feste par la présence de plaques, de nœuds et de pertes neuro­­nales », explique Loves­­tone. « Cela se traduit par une chute progres­­sive des capa­­ci­­tés de cogni­­tion et de l’ha­­bi­­lité pour l’in­­di­­vidu à vivre sa vie de tous les jours. »

« La mala­­die d’Alz­­hei­­mer a été redé­­fi­­nie dans les années 1970 afin d’in­­clure tous les cas de patients souf­­frant de démence et présen­­tant des plaques et des nœuds dans le cerveau au moment de leur décès. » — Simon Loves­­tone

« Les gens perdent la mémoire, et perdent ensuite leur habi­­lité à faire des tâches complexes, par la suite, cela concerne progres­­si­­ve­­ment des tâches simples, ce qui implique un besoin d’as­­sis­­tance. Cela s’ac­­com­­pagne fréquem­­ment de symp­­tômes compor­­te­­men­­taux et psycho­­lo­­giques, qui vont des troubles du sommeil à des mani­­fes­­ta­­tions psycho­­tiques évidentes. » « En tant que clini­­cien, la mala­­die d’Alz­­hei­­mer, c’est un patient qui se présente à moi avec une série de symp­­tômes carac­­té­­ris­­tiques, et à qui je peux diffi­­ci­­le­­ment venir en aide. » Le corps de Mary Rogers avait été décou­­vert, flot­­tant dans l’Hud­­son, au large des côtes du New Jersey, en juillet 1841. Dans les kiosques à jour­­naux, la presse se réfé­­rait à elle comme « la belle fille aux cigares ». L’enquête qui a suivi a donné l’oc­­ca­­sion aux jour­­na­­listes améri­­cains de lancer une flopée de théo­­ries extra­­­va­­gantes. Certains jour­­naux ont déclaré que l’ex-employé de Rogers était le coupable, d’autres qu’elle avait été la victime d’un viol collec­­tif suivi d’un meurtre, d’autres avançaient des idées encore plus haut perchées. Edgar Allan Poe pensait qu’il pouvait faire mieux. L’an­­née suivante, il a trans­­posé les détails proémi­­nents de l’af­­faire à Paris, afin que Dupin puisse résoudre le « Mystère de Marie Roget », paru en trois parties dans le Ladies’ Compa­­nion de Snow­­den. Avant de pouvoir publier le volet final et révé­­ler l’iden­­tité du coupable, la réalité inter­­­vint : une femme confessa sur son lit de mort que Rogers n’avait pas été assas­­si­­née, mais qu’elle était en réalité morte chez elle durant un avor­­te­­ment bâclé. Personne n’a été pour­­suivi dans l’af­­faire Rogers, en grand partie parce que personne n’était certain de ce qui s’était réel­­le­­ment produit. Dans l’his­­toire de Poe, Dupin ne s’en remet jamais fran­­che­­ment à une solu­­tion. L’au­­teur laisse la fin sans conclu­­sion, préfé­­rant disser­­ter sur la nature des proba­­bi­­li­­tés et de l’er­­reur quand vient le moment de choi­­sir entre plusieurs théo­­ries.

Un crime construit

La nouvelle défi­­ni­­tion de la mala­­die d’Alz­­hei­­mer issue des années 1970 fit l’objet d’une forte atten­­tion, aussi bien des cher­­cheurs que des inves­­tis­­seurs. Tout le monde formu­­lait sa propre théo­­rie sur la ques­­tion. Pour John Hardy, un scien­­ti­­fique qui était tout aussi près d’une expli­­ca­­tion convain­­cante que les autres, il s’agis­­sait d’une vraie foire d’em­­poigne : « Certains disaient que cela venait de l’alu­­mi­­nium, d’autres de “virus lents”, ou encore du stress oxydant – sans qu’ils aient tous tort, c’était un vrai pêle-mêle d’idées diffé­­rentes. » Une théo­­rie assez simple sortit toute­­fois de cet essaim, et mena à la première série de trai­­te­­ments contre la mala­­die d’Alz­­hei­­mer. Des scien­­ti­­fiques avaient décou­­vert que, pour créer des souve­­nirs, nous avions besoin d’un neuro­­trans­­met­­teur, l’acé­­tyl­­cho­­line. Comme la mémoire est la première à dispa­­raître chez les patients d’Alz­­hei­­mer, et que les cellules nerveuses qui utili­­saient ce neuro­­trans­­met­­teur semblaient parti­­cu­­liè­­re­­ment vulné­­rables à la mala­­die, les cher­­cheurs pensaient avoir trouvé la base d’un nouveau trai­­te­­ment. Ils créèrent des médi­­ca­­ments, comme Aricept, qui renforçaient l’acé­­tyl­­cho­­line, et aidaient ces cellules plus vulné­­rables à conti­­nuer à fonc­­tion­­ner. Si cela avait marché, cela aurait pu être un assez bon remède à la mala­­die d’Alz­­hei­­mer. Malheu­­reu­­se­­ment, les effets béné­­fiques pour le patient ne duraient pas, la mala­­die repre­­nait rapi­­de­­ment le dessus, et la dégé­­né­­res­­cence des fonc­­tions mentales conti­­nuait. Et pour­­tant, il n’existe aucun meilleur trai­­te­­ment à ce jour que ces médi­­ca­­ments insuf­­fi­­sants. Poe est revenu à l’élé­­gante simpli­­cité d’un crime construit pour la troi­­sième et dernière enquête de Dupin. Dans celle-ci, le détec­­tive doit trou­­ver « La Lettre Volée » qui a été ouver­­te­­ment volée à la Reine de France. Le voleur, un poli­­ti­­cien auquel on se réfère sous le seul nom de Ministre D–, se révèle être l’image en miroir de Dupin, son grand rival : tous les deux détec­­tives et escrocs, connus pour leur génie et se distin­­guant parti­­cu­­liè­­re­­ment en mathé­­ma­­tiques et en poésie. Ces simi­­la­­ri­­tés sont déli­­bé­­rées, Poe étant convaincu qu’un détec­­tive doit comprendre et penser comme sa proie pour l’at­­tra­­per. Au moment où l’on solli­­cite l’aide de Dupin, la police est aux trousses du Ministre, fouillant discrè­­te­­ment sa maison presque chaque nuit depuis trois mois. Ils utilisent des micro­­scopes pour exami­­ner les murs, les sols, les tables, et même les barreaux des chaises à la recherche d’in­­dices sur la dissi­­mu­­la­­tion de la lettre. Seul Dupin comprend que le Ministre D– avait anti­­cipé cette minu­­tie et avait évité tout effort pour cacher la lettre : ainsi, aussi impro­­bable que cela puisse paraître, il devait proba­­ble­­ment ne pas l’avoir cachée du tout. Portant une paire de lunettes vertes comme dégui­­se­­ment, Dupin sonne chez le Ministre. Il repère une lettre défraî­­chie et frois­­sée posée négli­­gem­­ment dans un range-carte bon marché en placo. Bien qu’elle ne corres­­ponde pas à la descrip­­tion donnée par la police, il en déduit qu’il s’agit de l’objet volé. Il se rend compte qu’il a raison lorsqu’il vole la lettre qui avait simple­­ment été repliée sur elle-même.

Sol de la Grace Cathedral  Grace Cathedral de San Francisco
Sol de la Grace Cathe­­dral de San Fran­­cisco
Crédits

Les tenta­­tives pour expliquer la mala­­die d’Alz­­hei­­mer n’ont pas négligé les plaques et les dégé­­né­­res­­cences neuro­­fi­­bril­­laires. Les scien­­ti­­fiques ont examiné en détail leurs struc­­tures avec des micro­­scopes de plus en plus puis­­sants, puis ont iden­­ti­­fié ce dont ils étaient faits. Les dégé­­né­­res­­cences sont faites de tau, une protéine qui aide norma­­le­­ment à conser­­ver la struc­­ture des cellules nerveuses. Dans la mala­­die d’Alz­­hei­­mer, tau se déplace dans la mauvaise partie de la cellule, se replie sur elle-même et forme des fila­­ments héli­­coï­­daux qui évoluent en dégé­­né­­res­­cences. Une autre cellule qui peut se replier sur elle-même est la bêta-amyloïde. Elle est faite d’une protéine plus longue appe­­lée la protéine précur­­seur de l’amy­­loïde (APP), mais on ignore sa fonc­­tion propre dans le corps. Dans la mala­­die d’Alz­­hei­­mer, la bêta-amyloïde se plie incor­­rec­­te­­ment et forme de longues fibres qui s’ac­­cu­­mulent et forment des plaques. Pendant des décen­­nies les plaques et les dégé­­né­­res­­cences étaient asso­­ciées. Elles sont main­­te­­nant consi­­dé­­rées sépa­­ré­­ment, depuis que l’on sait qu’elles sont faites de protéines diffé­­rentes. Cher­­chant une expli­­ca­­tion simple à la mala­­die, les scien­­ti­­fiques s’at­­ten­­daient à ce qu’une des deux protéines soit la cause – il serait peu probable et assez compliqué que les deux soient impliquées en même temps. Inévi­­ta­­ble­­ment, les gens se divi­­saient sur la ques­­tion : c’était l’amy­­loïde contre le tau. Le camp défen­­dant l’amy­­loïde prit l’ini­­tia­­tive. John Hardy et ses collègues firent une grande avan­­cée dans la recherche géné­­tique sur la mala­­die d’Alz­­hei­­mer et déve­­lop­­pèrent l’hy­­po­­thèse de la cascade amyloïde. Cela devint rapi­­de­­ment l’ex­­pli­­ca­­tion domi­­nante de la mala­­die et depuis, conti­­nue à orien­­ter les efforts de recherche. Cette théo­­rie est si bien enra­­ci­­née qu’elle est même deve­­nue l’élé­­ment central du scéna­­rio d’une série britan­­nique drama­­tique diffu­­sée en prime time en 2013. Hardy rit lorsqu’il repensa à cet épisode d’Inspec­­teur Lewis, dans lequel une cher­­cheuse meur­­trière qui effec­­tuait des études sur la mala­­die d’Alz­­hei­­mer fut arrê­­tée par le détec­­tive éponyme. « Il trouva un corps dans l’at­­tique d’un collège d’Ox­­ford. Cela se révéla être le corps d’une étudiante en thèse qui avait été assas­­si­­née par sa très char­­mante direc­­trice de recherche. L’étu­­diante avait trouvé l’hy­­po­­thèse de l’amy­­loïde et sa direc­­trice la lui avait volée. » Les faits ne se sont pas réel­­le­­ment passés ainsi. À la fin des années 1980, Hardy faisait la course avec de nombreux autres scien­­ti­­fiques issus du monde entier pour trou­­ver le gène d’Alz­­hei­­mer. Ils étudiaient tous des familles comp­­tant de nombreux cas de démence et de compor­­te­­ments agres­­sifs, un symp­­tôme qui appa­­raît géné­­ra­­le­­ment lorsque la personne est dans la quaran­­taine ou la cinquan­­taine, plutôt qu’a­­près 65 ans. Étant donné que la mala­­die était répan­­due dans ces familles, il était probable qu’un facteur géné­­tique constant soit respon­­sable de la mala­­die d’Alz­­hei­­mer chez ceux qui en héri­­taient de géné­­ra­­tion en géné­­ra­­tion.

« Il est beau­­coup plus facile de descendre une rivière plutôt que de la remon­­ter. » — John Hardy

« Il est beau­­coup plus facile de descendre une rivière plutôt que de la remon­­ter », explique Hardy. « Au lieu de regar­­der le cerveau et d’es­­sayer d’ana­­ly­­ser ce qui s’était passé aupa­­ra­­vant, on voulait trou­­ver le gène et expliquer ce qui s’était passé par la suite. » La course fut intense, emprun­­tant parfois de mauvais virages et reve­­nant sur ses pas. Fina­­le­­ment, la victoire revint à l’équipe d’Hardy en 1991. Elle avait iden­­ti­­fié les premières muta­­tions géné­­tiques que l’on pouvait asso­­cier à la mala­­die d’Alz­­hei­­mer – et elles se trou­­vaient toutes dans le gène amyloïde. Rapi­­de­­ment, d’autres groupes de recherche trou­­vèrent d’autres muta­­tions dans le gène amyloïde qui étaient asso­­ciées à la mala­­die, ainsi que dans deux autres gènes qui aident à contrô­­ler la bêta-amyloïde. Cela consti­­tuait une preuve tangible qu’une alté­­ra­­tion de la bêta-amyloïde déclen­­chait l’ap­­pa­­ri­­tion de la mala­­die d’Alz­­hei­­mer. Dans l’hy­­po­­thèse de la cascade amyloïde, qu’Hardy et ses collègues forma­­li­­sèrent l’an­­née suivante, tout se suivait en séquences : la forma­­tion des plaques, l’en­­che­­vê­­tre­­ment, les cellules nerveuses se dété­­rio­­rant et mourant, résul­­tant à la fin en une démence progres­­sive. Son ordre linéaire en fit une expli­­ca­­tion attrayante. « Ce qui est bien avec l’hy­­po­­thèse amyloïde, c’est que cela a forcé les gens à penser la mala­­die d’une façon simple », dit Hardy. « Soudai­­ne­­ment, tout le monde avait un cadre d’ana­­lyse dans lequel situer ses recherches. Il se peut que cela ait été faux – enfin, pas faux mais pas tota­­le­­ment correct – mais au moins, il y avait un cadre d’ana­­lyse. » L’in­­dus­­trie phar­­ma­­ceu­­tique adopta ce cadre d’ana­­lyse, en commençant à déve­­lop­­per des médi­­ca­­ments pour détour­­ner la cascade en bloquant la produc­­tion et l’ac­­cu­­mu­­la­­tion de la bêta-amyloïde. Cela aurait été une solu­­tion rela­­ti­­ve­­ment simple pour remé­­dier à la mala­­die d’Alz­­hei­­mer – si cela avait marché. Durant les 15 dernières années, tous les médi­­ca­­ments – les uns après les autres – qui étaient censés fonc­­tion­­ner sur la bêta-amyloïde ne sont pas parve­­nus à four­­nir des résul­­tats satis­­fai­­sants sur un nombre suffi­­sant de patients pour être consi­­dé­­rés comme effec­­tifs. Sur la douzaine de médi­­ca­­ments qui ont été testés à cette époque, certains ont été reti­­rés à cause de leurs effets secon­­daires néfastes. D’autres ne démon­­traient juste aucun effet signi­­fi­­ca­­tif, ni sur le déclin mental des patients, ni pour les aider à y faire face dans la vie de tous les jours. L’échec de ces médi­­ca­­ments ne signi­­fie pas néces­­sai­­re­­ment que l’hy­­po­­thèse de l’amy­­loïde est fausse – Hardy et d’autres scien­­ti­­fiques pointent du doigt un certain nombre de défauts dans la façon dont ces médi­­ca­­ments ont été testés. D’un autre côté, cela peut signi­­fier que l’hy­­po­­thèse a besoin d’être ajus­­tée : peut-être que la bêta-amyloïde déclenche la cascade, qui est ensuite soute­­nue par quelque chose d’autre. Mais les tests de médi­­ca­­ments n’ont apporté aucune réponse claire à la frus­­tra­­tion évidente d’Hardy : « Tous ces tests montrent que nous ne savons pas vrai­­ment. C’est comme lire dans le marc de café. » Cepen­­dant, un des médi­­ca­­ments les plus récem­­ment testés, le sola­­ne­­zu­­mab, a fait preuve d’un brin d’ef­­fi­­ca­­cité sur les gens seule­­ment légè­­re­­ment atteints par la mala­­die d’Alz­­hei­­mer – assez pour être retesté sur des personnes seule­­ment aux premiers stades de la mala­­die. Si l’ef­­fet est confirmé, ce médi­­ca­­ment pour­­rait poten­­tiel­­le­­ment être utilisé pour soigner les gens lors de l’ap­­pa­­ri­­tion des symp­­tômes, ou même comme trai­­te­­ment préven­­tif pour les gens qui présentent des plaques, mais pas de symp­­tômes. Tout aspect posi­­tif venant de l’échec de ces tests repré­­sen­­te­­rait un nouveau support de travail : « Si l’un de ces médi­­ca­­ments commence à marcher, même si c’est un petit effet, alors nous mettrons fin à la mala­­die d’Alz­­hei­­mer », dit Hardy. « Si tu veux répa­­rer ta moto et que tu ne peux pas démar­­rer l’en­­gin du tout, alors tu es coincé. Mais dès que tu arrives à le démar­­rer plusieurs fois et qu’il a juste besoin d’être ajusté, cela devient beau­­coup plus simple. »

Les règles du jeu

Alors que personne n’a contesté les décou­­vertes géné­­tiques sur la mala­­die d’Alz­­hei­­mer, l’hy­­po­­thèse de l’amy­­loïde n’a pas apaisé les divi­­sions entre les camps de l’amy­­loïde et de la protéine tau – au contraire, elle les a ampli­­fiées et rendues encore plus vives. Michel Goedert était dans l’équipe qui a iden­­ti­­fié tau comme l’élé­­ment prin­­ci­­pal des dégé­­né­­res­­cences en 1988. Depuis, il a concen­­tré ses recherches dessus. Lorsque l’amy­­loïde est devenu le déno­­mi­­na­­teur commun de ces muta­­tions géné­­tiques, il recon­­nut sa fonc­­tion comme la première étape de la mala­­die, mais il n’ai­­mait pas certaines des inter­­­pré­­ta­­tions sur le rôle du tau qui ont été données par la suite. « Cela a amené de nombreuses personnes à dire que les dégé­­né­­res­­cences étaient sans consé­quence. Pire qu’un produit dérivé : un produit dérivé inof­­fen­­sif », dit-il. « Je ne l’ai pas cru mais la pres­­sion était si forte que je ne pouvais l’igno­­rer. Cette bataille parmi d’autres dura sept ans. Et ce n’est pas nous qui l’avons gagnée. » La recherche sur tau passa consi­­dé­­ra­­ble­­ment de mode. Ceux qui ont persé­­véré dans les années 1990 racontent qu’il était extrê­­me­­ment diffi­­cile d’ob­­te­­nir du finan­­ce­­ment ou d’avoir leurs résul­­tats publiés dans les revues scien­­ti­­fiques les plus pres­­ti­­gieuses. La réha­­bi­­li­­ta­­tion arriva en 1998, quand un groupe de scien­­ti­­fiques – compre­­nant Hardy, qui affirme qu’il a désor­­mais publié beau­­coup plus sur tau que sur la bêta-amyloïde – décou­­vrit qu’une forme rare de démence était causée par des muta­­tions dans le gène tau. Cela signi­­fiait qu’un gène tau altéré pouvait endom­­ma­­ger les cellules nerveuses et qu’il était donc impro­­bable qu’il soit un simple témoin inno­cent dans la mala­­die d’Alz­­hei­­mer. La progres­­sion de la démence dans la mala­­die d’Alz­­hei­­mer est beau­­coup plus étroi­­te­­ment liée à l’ex­­pan­­sion des dégé­­né­­res­­cences que celle des plaques. Quand on a décou­­vert que tau causait des dommages, l’hy­­po­­thèse de l’amy­­loïde fut actua­­li­­sée afin d’in­­té­­grer l’idée qu’il s’agit de tau, et non la bêta-amyloïde, qui tue en réalité les cellules nerveuses et cause la démence. « Vous consi­­dé­­rez le dysfonc­­tion­­ne­­ment APP (amyloïde) comme l’ini­­tia­­teur de tout cela, mais le dysfonc­­tion­­ne­­ment tau en est l’exé­­cu­­teur », explique Goedert.

Un seul médi­­ca­­ment lié au tau est parvenu aux dernières étapes des tests, et cela a généré des contro­­verses, notam­­ment à cause de l’homme respon­­sable de son déve­­lop­­pe­­ment.

Cepen­­dant, certains vont plus loin en disant que tau joue un rôle moteur dans la mala­­die d’Alz­­hei­­mer. Selon eux, le gène tau n’a pas été asso­­cié à la mala­­die parce que les dégé­­né­­res­­cences sont une consé­quence natu­­relle du vieillis­­se­­ment du cerveau. Pour la plupart d’entre nous, cela ne devient un problème que lors de la vieillesse, lorsque les dégé­­né­­res­­cences ont bloqué de nombreuses voies méta­­bo­­liques, de la même façon que nos muscles s’af­­fai­­blissent en vieillis­­sant. Dans la mala­­die d’Alz­­hei­­mer, d’autres facteurs – proba­­ble­­ment une produc­­tion insuf­­fi­­sante ou exces­­sive de bêta-amyloïde – font que ces problèmes arrivent plus tôt et progressent plus vite. Dans les deux cas, il se peut que les personnes atteintes d’Alz­­hei­­mer béné­­fi­­cient de trai­­te­­ments arrê­­tant la progres­­sion de tau. De tels médi­­ca­­ments sont en cours de réali­­sa­­tion, mais la recherche sur tau reste toujours moins consé­quente que sur l’amy­­loïde. Un seul médi­­ca­­ment lié au tau est parvenu aux dernières étapes des tests, et cela a généré des contro­­verses, notam­­ment à cause de l’homme respon­­sable de son déve­­lop­­pe­­ment. En 1907, Alzhei­­mer publia son premier rapport sur le cas d’Au­­guste Deter. La même année, Gaston Leroux, un roman­­cier français, sortit Le Mystère de la Chambre Jaune qui s’ins­­pi­­rait large­­ment des histoires de détec­­tive de Poe, racon­­tant l’his­­toire d’un crime perpé­­tré dans une chambre dont il n’y avait en appa­­rence aucune issue. L’in­­no­­va­­tion de Leroux fut de créer des détec­­tives rivaux, mettant en scène un jeune et brillant jour­­na­­liste d’in­­ves­­ti­­ga­­tion contre un fin limier grison­­nant employé par la police pour les aider dans leur enquête. La situa­­tion se retourna lorsque l’un des enquê­­teurs de Leroux se révéla être le coupable. Ce brouillage de ligne entre détec­­tive et escroc renforçait ce que Poe avait instinc­­ti­­ve­­ment reconnu quand il avait fait Dupin détec­­tive et Ministre D– le crimi­­nel – si semblables, parta­­geant une intel­­li­­gence hors du commun, une ingé­­nio­­sité mathé­­ma­­tique et une imagi­­na­­tion rele­­vant de la poésie. Depuis, dans la fiction, presque tout détec­­tive présente cette ambi­­guïté : pour obte­­nir des résul­­tats, il faut parfois détour­­ner les règles du jeu. Claude Wischik est né en France et a été élevé en Austra­­lie. Il a étudié les mathé­­ma­­tiques et la philo­­so­­phie, s’est essayé au théâtre et au cinéma, puis est retourné à l’uni­­ver­­sité pour obte­­nir un diplôme de méde­­cine. Après avoir décidé de se spécia­­li­­ser en psychia­­trie, il se rendit en Grande Bretagne – au Medi­­cal Research Coun­­cil Labo­­ra­­tory of Mole­­cu­­lar Biology (LMB) à Cambridge – pour pour­­suivre son docto­­rat. Il rejoint une petite équipe cher­­chant à iden­­ti­­fier la protéine dans les dégé­­né­­res­­cences d’Alz­­hei­­mer. Sa première tâche fut de puri­­fier les échan­­tillons afin qu’ils ne contiennent que les fila­­ments des dégé­­né­­res­­cences. Wischik s’ef­­forçait d’amé­­lio­­rer les résul­­tats et un collègue lui conseilla d’uti­­li­­ser un compo­­sant sur les échan­­tillons, le bleu alcian. À son plus grand désar­­roi, loin de les puri­­fier, cela fit dispa­­raître les dégé­­né­­res­­cences.

Sol labyrinthique Basilique de Saint Quentin en France
Sol laby­­rin­­thique
Basi­­lique de Saint-Quen­­tin en France

Au final, ils réus­­sirent à puri­­fier les dégé­­né­­res­­cences. Entre-temps, Michel Goedert était arrivé au labo­­ra­­toire et l’équipe réus­­sit à prou­­ver que les dégé­­né­­res­­cences de la mala­­die d’Alz­­hei­­mer étaient faites de tau. Mais quelques années plus tard, Wischik quitta l’équipe. Il était en désac­­cord avec les autres sur ce qui géné­­rait l’ac­­cu­­mu­­la­­tion du tau dans le cerveau pendant la mala­­die d’Alz­­hei­­mer. Le camp du tau, qui s’ef­­forçait déjà de combattre la domi­­na­­tion du camp de bêta-amyloïde, ne pouvait plus suppor­­ter d’autres divi­­sions. « J’étais vrai­­ment le mouton noir au LMB », dit Wischik. « C’est pourquoi je devais m’en aller. » Il termina sa forma­­tion en psychia­­trie et obtint un emploi en tant que direc­­teur du Cambridge Brain Bank Labo­­ra­­tory, au sein duquel il put conti­­nuer ses recherches sur la mala­­die d’Alz­­hei­­mer et la protéine tau. Il n’avait pas oublié le compo­­sant qui dissol­­vait les dégé­­né­­res­­cences. Il en avait même trouvé d’autres qui faisaient la même chose, ou le faisaient mieux. Le meilleur était un colo­­rant, le bleu de méthy­­lène, et il était persuadé qu’il pouvait consti­­tuer la base d’un médi­­ca­­ment pour défaire les dégé­­né­­res­­cences de tau : « J’ai décidé que, dans cette guerre amyloïde contre tau, la seule façon de gagner était de gagner », dit-il. « La seule façon de gagner est de déve­­lop­­per un trai­­te­­ment qui marche. »

Le monde-laby­­rinthe

Des années plus tard, Goedert vit Wischik à la télé­­vi­­sion. La BBC faisait un repor­­tage sur la Confé­­rence Inter­­na­­tio­­nale sur la mala­­die d’Alz­­hei­­mer qui s’était tenue à Chicago en 2008, où Wischik avait fait une grande décla­­ra­­tion. Goedert se souvient de cette inter­­­view : « Il dit que sa décou­­verte était la plus impor­­tante depuis la descrip­­tion de la mala­­die faite par Alzhei­­mer. » Le hasard avait bien fait les choses. Le père d’un cama­­rade de classe du fils de Wischik se révéla être un chirur­­gien et un jeune inves­­tis­­seur en capi­­tal risque. Il offrit à Wischik les moyens finan­­ciers dont il avait besoin. Ils créèrent ensemble une entre­­prise, TauRx Thera­­peu­­tics, afin de lever des fonds pour trans­­for­­mer le bleu de méthy­­lène en un médi­­ca­­ment à part entière pour lutter contre les dégé­­né­­res­­cences. En 2008, ils annon­­cèrent les résul­­tats d’un test pratiqué sur 321 personnes au cours des deux dernières années, dans lequel le médi­­ca­­ment avait ralenti de 90 % le déclin mental des personnes affec­­tées par la mala­­die d’Alz­­hei­­mer, en compa­­rai­­son des patients prenant un médi­­ca­­ment placebo. D’ici 2012, TauRx avait levé 200 millions de dollars pour entre­­prendre la dernière étape de l’ex­­pé­­ri­­men­­ta­­tion du médi­­ca­­ment – un test clinique impliquant des centaines de patients à travers 22 pays.

« Tout ce que je peux dire, c’est qu’il devrait publier son travail. Après on pourra parler. » — Michel Goedert

Wischik avait convaincu des inves­­tis­­seurs privés pour soute­­nir son projet. Il avait persuadé les régu­­la­­teurs de l’Eu­­ro­­pean Mede­­cines Agency et de la Food and Drugs Admi­­nis­­tra­­tion aux États-Unis que ce test ne consti­­tuait pas un risque majeur pour les patients qui s’y soumet­­taient. Mais il devait encore convaincre la commu­­nauté des scien­­ti­­fiques travaillant sur la mala­­die d’Alz­­hei­­mer. « Je pensais que lorsque j’al­­lais annon­­cer les données, tout le monde me soutien­­drait », dit-il, « alors que j’ai été vrai­­ment critiqué. » Les autres cher­­cheurs crai­­gnaient que le test commence alors que les données complètes du test précé­dent n’avaient pas encore été toutes approu­­vées par leurs pairs et publiées dans des revues scien­­ti­­fiques pour que tous puissent les exami­­ner. Jusqu’à main­­te­­nant, ils n’ont rien de plus que sa parole pour savoir si cela marche : « Tout ce que je peux dire, c’est qu’il devrait publier son travail », dit Goedert. « Après on pourra parler. » Wischik est plus concen­­tré sur les résul­­tats futurs que sur la rédac­­tion des résul­­tats passés. Le prochain test du médi­­ca­­ment, main­­te­­nant appelé LMTX, doit avoir lieu mi-2015, quand nous décou­­vri­­rons s’il marche mieux que les médi­­ca­­ments à base d’amy­­loïde, qui jusqu’ici ont tous échoué à cette dernière étape. « On publiera ces maudites données », dit Wischik. « J’ai dix docu­­ments à rédi­­ger, je dois aussi gérer les plans commer­­ciaux, les rela­­tions avec les inves­­tis­­seurs, les patients, me dépla­­cer en quéman­­dant de l’argent, diri­­ger l’équipe – et je me fais crier dessus par ma femme parce que je ne prends pas le temps d’écrire ces docu­­ments. Je vais le faire mais j’ai juste besoin d’un peu de temps libre pour le faire, et mon temps ne semble pas se libé­­rer. » Avec seule­­ment trois nouvelles, Edgar Allan Poe créa le roman poli­­cier, un genre main­­te­­nant si omni­­pré­sent qu’il semble étrange que quelqu’un ait dû un jour l’in­­ven­­ter. Dupin, l’ar­­ché­­type du détec­­tive a été copié, trans­­formé et réin­­venté un nombre incal­­cu­­lable de fois depuis.

Sol du Musée des arts appliqués de Francfort  Crédits : Rupert Ganzer
Sol du Musée des arts appliqués de Franc­­fort
Crédits : Rupert Ganzer

Un des admi­­ra­­teurs de Poe, l’écri­­vain argen­­tin Jorge Luis Borges, préci­­sé­­ment 100 ans après Double Assas­­si­­nat dans la rue Morgue, commença à publier en 1941 son premier trio d’his­­toires poli­­cières : Le Jardin aux sentiers qui bifurquentLa mort et la bous­­sole, et Aben­­ha­­can el Bokhari mort dans son laby­­rinthe. Ce n’était pas un simple hommage : Borges replia le genre sur lui-même, piégeant ses person­­nages dans des laby­­rinthes figu­­ra­­tifs et litté­­raux, tandis que chaque affaire deve­­nait de plus en plus compliquée. Succès et échec sont redé­­fi­­nis alors que ses person­­nages sont rongés par des affaires qu’ils peinent souvent à résoudre, même quand la solu­­tion est révé­­lée. Les construc­­tions de Borges sont plus élabo­­rées que celles de Poe. Elles sont des auto-aver­­tis­­se­­ments contre l’idée selon laquelle tout puzzle possède un indice à suivre pour être compris. Comme l’un des person­­nages de Borges le dit : « Il n’est pas néces­­saire de construire un laby­­rinthe quand le monde entier en est un. » Ceux qui ont perdu un membre de leur famille ou un ami de la mala­­die d’Alz­­hei­­mer disent souvent que la personne meurt deux fois, l’es­­prit d’abord et puis le corps, sans avoir conscience de qui ils sont, ce qu’ils sont et où ils sont. Faisant face à une mala­­die qui piège les gens dans leur propre cerveau en dégé­­né­­res­­cence, on peut être tentés de recons­­truire cette mala­­die dans toute sa complexité, dans l’es­­poir de la comprendre. Cela dit, les scien­­ti­­fiques diront que ce dont les malades ont réel­­le­­ment besoin est un fil qui les guidera hors du laby­­rinthe. « Oui, le monde est compliqué, on le sait », dit le psychiatre Simon Loves­­tone. « Mais si quelqu’un veut comprendre le monde, l’ap­­proche qui a été la plus utile dans l’hu­­ma­­nité a été de la réduire à des éléments faciles à abor­­der. » En d’autres termes, construire un modèle plus simple à partir des résul­­tats obte­­nus. La théo­­rie basée sur l’acé­­tyl­­cho­­line et la mémoire était une tenta­­tive, ainsi que l’hy­­po­­thèse sur l’amy­­loïde et même l’idée que tout s’ex­­plique par tau. Si le médi­­ca­­ment de Wischik contre tau se révèle être un succès, il procla­­mera sa victoire dans la guerre entre amyloïde et tau. Au moins, il y aurait une base de travail pour affi­­ner et rendre plus effi­­cace le trai­­te­­ment de la mala­­die d’Alz­­hei­­mer. Mais cela ne suffi­­rait pas pour prou­­ver la respon­­sa­­bi­­lité totale de tau dans la mala­­die : un médi­­ca­­ment qui dissou­­drait les dégé­­né­­res­­cences dans le cerveau serait aussi effi­­cace si la fonc­­tion destruc­­tive de tau était déclen­­chée par la bêta-amyloïde. Si le médi­­ca­­ment LMTX marchait, peut-être que rien de tout cela n’aura d’im­­por­­tance ; si cela échoue, on ne saura toujours pas comment les dégé­­né­­res­­cences sont arri­­vées là, dans quelle mesure la bêta-amyloïde est impliquée et si l’hy­­po­­thèse de la cascade de l’amy­­loïde est vraie ou non.

La mala­­die d’Alz­­hei­­mer a beau être une construc­­tion, si elle ne trouve pas d’au­­teur pour déci­­der de la réso­­lu­­tion de l’énigme, l’enquête risque de rencon­­trer une voie sans issue.

Et l’hy­­po­­thèse de l’amy­­loïde peut aussi ne pas être aussi simple qu’elle semblait au départ. « Si je dois rece­­voir une critique du champ acadé­­mique », dit Loves­­tone, « c’est que nous n’avons pas pris sérieu­­se­­ment en consi­­dé­­ra­­tion le fait qu’il y avait une cascade et que nous devons en réalité remon­­ter cette cascade. » Alors que l’hy­­po­­thèse de l’amy­­loïde propose une courte série d’étapes, d’une défaillance à la mala­­die d’Alz­­hei­­mer, on ne comprend toujours pas les liens poten­­tiel­­le­­ment compliqués qui permettent de passer d’une étape à l’autre. Avec les trai­­te­­ments à base d’amy­­loïde, bloqués au stade des tests, les cher­­cheurs se plongent plus profon­­dé­­ment dans les aspé­­ri­­tés de l’hy­­po­­thèse de l’amy­­loïde, ajou­­tant des indices aux pistes que nous possé­­dons, mais menaçant leur simpli­­cité origi­­nelle. Certains scien­­ti­­fiques essaient toujours de prou­­ver que la bêta-amyloïde peut direc­­te­­ment intoxiquer les cellules nerveuses, pendant que d’autres essaient de déter­­mi­­ner le rôle du système immu­­ni­­taire respon­­sable des inflam­­ma­­tions dans les cerveaux des personnes atteintes d’Alz­­hei­­mer. Selon John Hardy, la décou­­verte de la fonc­­tion normale de la bêta-amyloïde est la pièce manquante du puzzle. Tout le monde sait que vieillir est le facteur de risque le plus impor­­tant pour la mala­­die d’Alz­­hei­­mer et il est peu probable que démê­­ler ce lien soit aussi simple que cela. Pendant ce temps-là, on trouve des rapports asso­­ciant la démence avec le diabète, l’hy­­giène, le cuivre, l’al­­cool, l’obé­­sité, l’in­­fec­­tion des gencives et autres. Cepen­­dant, avec des théo­­ries qui se multi­­plient encore, il y a le danger que la recherche crée un laby­­rinthe d’elle-même, pertur­­bant la compré­­hen­­sion et entra­­vant même le travail des scien­­ti­­fiques cher­­chant une solu­­tion. Hardy écrit que si Auguste Deter était toujours en vie aujourd’­­hui, « son pronos­­tic drama­­tique serait le même qu’en 1906 ». La mala­­die d’Alz­­hei­­mer a beau être une construc­­tion, si elle ne trouve pas d’au­­teur pour déci­­der de la réso­­lu­­tion de l’énigme, l’enquête risque de rencon­­trer une voie sans issue. Les cher­­cheurs pour­­raient être au fond du laby­­rinthe comme à l’angle de la sortie. Le seul chemin possible est de suivre chaque fil, en espé­­rant à chaque fois qu’il s’agira de l’élé­­ment qui leur permet­­tra d’en sortir.


Traduit de l’an­­glais par Jules Michel-Rodrigues d’après l’ar­­ticle « The Alzhei­­mer’s enigma », paru dans Mosaic. Couver­­ture : Hans Splin­­ter.
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