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par Gaar Adams | 6 mai 2014

Pour rache­ter la mort de son fils, le roi de Crète demanda à la cité d’Athènes de lui envoyer sept jeunes hommes et sept jeunes femmes et ce, tous les sept ans. Lorsqu’ils arri­vaient en Crète, ils étaient envoyés dans le laby­rinthe où vivait au centre le Mino­taure, une créa­ture mons­trueuse au corps d’homme et à la tête de taureau. Si le Mino­taure ne tuait pas les jeunes Athé­niens, ils étaient condam­nés à errer dans le laby­rinthe tortueux, perdant leur chemin et fina­le­ment leurs vies.

Une mosaïque représentant Thésée et le Minotaure
Mosaïque romaine de Rhétie repré­sen­tant le laby­rinthe, Thésée et le Mino­taure
Ce tribut humain avait déjà été payé deux fois lorsque Thésée, le prince athé­nien, prit place parmi les 14 jeunes. Dans bon nombre d’adap­ta­tions dont le mythe a fait l’objet, il est établi que le héros combat et défait le Mino­taure. Mais le combat physique n’est pas le point central de cette histoire – son inté­rêt se trouve davan­tage dans la façon dont Thésée parvient à surmon­ter le défi mental que repré­sente la navi­ga­tion au sein du laby­rinthe. Avec lui, il emporta son épée ainsi qu’une pelote de fil, un repère qui lui permet­trait de tracer son chemin. Peu importe la profon­deur à laquelle il s’en­gouf­frait dans le laby­rinthe, le fil l’en sorti­rait sain et sauf. Le fil de Thésée est à la base du terme anglais « clue » (indice), et les indices sont le meilleur moyen de résoudre un mystère. Ce sont des indi­ca­teurs qui permettent d’af­fir­mer qu’un puzzle, aussi complexe soit-il, a toujours une solu­tion simple. Bien que la réalité vécue soit toujours plus complexe que celle des mythes et de la fiction, on a tendance à croire que les problèmes pour­raient être réduits à une dimen­sion qui permet­trait leur réso­lu­tion, pour peu que l’on dispose de suffi­sam­ment d’in­for­ma­tions à leur sujet.

Auguste

« Auguste D- » était le nom inscrit sur le dossier en carton bleu. Auguste Deter fut admise à l’Hô­pi­tal des malades mentaux et épilep­tiques de Franc­fort le 25 novembre 1901. Le docteur Alois Alzhei­mer, un grand méde­cin, l’exa­mina le lende­main et les trois jours qui suivirent. « Quel est votre prénom ? — Auguste. — Et votre nom de famille ? — Auguste. — Quel est le nom de votre époux ? — Auguste, je crois. — Votre mari ? — Ah, mon mari. » Alors qu’elle était âgée de 51 ans, Deter montrait des signes de démence avan­cée et dégé­né­ra­tive. Son premier symp­tôme fut de nour­rir une intense jalou­sie envers son mari. Rapi­de­ment, sa mémoire commença à flan­cher. Elle était souvent déso­rien­tée et cachait ses propres affaires dans son appar­te­ment. Parfois, elle se mettait à crier, sentant que quelqu’un voulait la tuer. Elle mourut cinq ans après l’ap­pa­ri­tion des premiers symp­tômes. À la suite de cet événe­ment, Alzhei­mer trouva un travail à Munich mais, inca­pable d’ou­blier Deter, il s’ar­ran­gea pour que son cerveau lui parvienne après sa mort. Il voulait litté­ra­le­ment péné­trer son crâne et décou­vrir ce que 32 pages de notes médi­cales n’étaient parve­nues à montrer : la cause de sa dégé­né­res­cence mentale. Alzhei­mer découpa de fines tranches de son cerveau et les examina au micro­scope, à la recherche d’in­dices.

Dans le cerveau de Deter, ce laby­rinthe était devenu un piège. Les connexions étaient rompues.

Le cerveau forme un dédale sombre et humide, consti­tué d’en­vi­ron 1,5 kg de tissus céré­braux mous, pliés et plis­sés dans le crâne. Ils se main­tiennent ensemble pour former un laby­rinthe complexe consti­tué de cellules nerveuses. Celles-ci commu­niquent entre elles dans l’obs­cu­rité à l’aide de connexions chimiques et élec­triques, formant des chemins et des circuits qui donnent mysté­rieu­se­ment nais­sance à la conscience et à la cogni­tion, aux souve­nirs et aux pensées qui défi­nissent un indi­vidu. Dans le cerveau de Deter, ce laby­rinthe était devenu un piège. Les connexions étaient rompues. Les cellules manquaient, les souve­nirs s’étaient effa­cés, détrui­sant l’in­tel­lect. Alors que l’ordre et l’or­ga­ni­sa­tion avaient disparu de son cerveau, celui-ci effec­tuait des tenta­tives déses­pé­rées de régu­la­tion des signaux nerveux, ce qui avait pour effet d’en­fer­mer Deter dans des spirales de pensées qui se répé­taient sans cesse ou de géné­rer d’étranges et effrayantes illu­sions. Le réseau de voies neurales qui autre­fois lui permet­tait d’in­te­ra­gir avec le monde devint subi­te­ment impra­ti­cable, envahi de plaques et d’en­che­vê­tre­ments noueux – ce sont les indices qu’Alz­hei­mer trouva. Les cellules nerveuses de Deter étaient saines, mais bon nombre des fibres se trou­vant le long de leurs exten­sions en arbo­res­cence étaient anor­ma­le­ment épaisses et confuses, formant des « nœuds ». Entre ces cellules se trou­vaient égale­ment de petits blocs ronds, des « plaques ». Il sembla évident au docteur que ces plaques et ces nœuds – deux symp­tômes carac­té­ris­tiques qui permettent aujourd’­hui d’éta­blir un cas de mala­die d’Alz­hei­mer – diffé­ren­ciaient un cerveau sain d’un cerveau malade. Le roman poli­cier a été inventé en 1841 par Edgar Allan Poe. L’au­teur améri­cain s’est inspiré des sciences floris­santes du début du XIXe siècle pour créer le person­nage du cheva­lier Auguste Dupin, un détec­tive privé pari­sien. Dupin est incroya­ble­ment intel­li­gent, ration­nel et obser­va­teur. Il est aussi soli­taire et préten­tieux, mais capable d’élans déduc­tifs stupé­fiants, lui permet­tant de court-circui­ter des enquêtes portant sur des crimes des plus mysti­fiants. Les commen­ta­teurs litté­raires du moment décla­rèrent que Poe a déplacé le centre du récit du cœur à la tête : les thèmes du drame et du roman­tisme sont sacri­fiés au profit de la logique et de la raison. Dans l’œuvre de Poe, les pensées comptent plus que les actions. La première affaire trai­tée par Dupin est le « Double Assas­si­nat dans la rue Morgue » : deux femmes ont été bruta­le­ment assas­si­nées dans une pièce située au quatrième étage et ne compor­tant, à première vue, aucune issue. Les fenêtres s’y ferment de l’in­té­rieur, les chemi­nées sont trop étroites pour s’y engouf­frer, même pour un chat, et un groupe de voisins a bloqué les esca­liers menant à la porte prin­ci­pale alors qu’ils enten­daient des cris terri­fiants en prove­nance de la pièce. La porte est verrouillée et la clé se trouve à l’in­té­rieur, ainsi qu’une tête, presque tota­le­ment sépa­rée de son corps. Un autre corps est entassé dans la chemi­née, la tête en bas. Le mystère semble inso­luble pour le tout-Paris et même pour la police, mais il ne résiste pas à Dupin qui en révèle la trans­pa­rence grâce aux indices (« clews » ; Poe utilise cet ortho­graphe tout le long du récit) qu’il trouve sur la scène du crime. De toute évidence, le tueur est une brute inhu­maine. Au fil du récit, on découvre qu’il s’agis­sait en fait d’un orang-outan en cavale.

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Sol de la cathé­drale d’Amiens
Le laby­rinthe, commun dans les églises d’Eu­rope
En tant que person­nage fictif, atta­ché à résoudre des crimes tout aussi construits, Monsieur Dupin est infaillible. La vie réelle propose un défi plus élevé. « La mala­die d’Alz­hei­mer est une construc­tion ; toutes les mala­dies sont construites », dit Simon Loves­tone, profes­seur de psychia­trie géria­trique à l’Ins­ti­tut de psychia­trie du King’s College de Londres. « Comprendre les mala­dies est une des meilleures façons de tenter d’ex­pliquer le monde. » Les descrip­tions de la patiente Deter faites par Alois Alzhei­mer ont ajouté une nouvelle mala­die aux manuels médi­caux : une forme rare de démence qui attaque la mémoire, la conscience de soi et l’in­tel­lect ration­nel, et qui s’ac­com­pagne de plaques et de nœuds céré­braux. Elle se déve­loppe plus tôt dans la vie que la « démence sénile », qui désigne la perte graduelle des facul­tés mentales, qui fut tout sauf accep­tée comme faisant natu­rel­le­ment partie de la condi­tion d’une personne d’âge avancé. Cette défi­ni­tion fut mena­cée à partir des années 1930 alors que l’on décou­vrit que des personnes âgées appa­rem­ment en bonne santé avaient égale­ment des plaques et des nœuds dans leur cerveau lorsqu’elles mour­raient. Les indices permet­tant d’iden­ti­fier la mala­die d’Alz­hei­mer brouillent les pistes. S’il s’avé­rait que ces preuves n’en sont pas, n’étant pas spéci­fiques à cette démence, alors nous n’au­rions plus aucune base sur laquelle construire l’esquisse d’une compré­hen­sion de la mala­die. Depuis les années 1960, les scien­ti­fiques ont entre­pris une approche plus rigou­reuse. Au lieu de se conten­ter de simple­ment remarquer la présence ou l’ab­sence de plaques et de nœuds dans le cerveau des gens, ils ont commencé à comp­ter leurs nombres et à s’in­ter­ro­ger sur la corré­la­tion entre ces quan­ti­tés et la perfor­mance lors des tests stan­dar­di­sés sur les apti­tudes cogni­tives. Géné­ra­le­ment, il y avait plus de plaques et de nœuds dans les cas de démence sévère, ce qui suggère qu’il y avait en effet une véri­table corré­la­tion. Lorsque les personnes avaient des plaques et des nœuds, mais ne souf­fraient pas de démence, cela pouvait insi­nuer qu’ils étaient décé­dés avant que les symp­tômes n’ap­pa­raissent, ou que notre cerveau peut compen­ser le manque jusqu’à un certain point. Dans l’en­semble, les cher­cheurs étaient assez soula­gés que la mala­die d’Alz­hei­mer soit main­te­nant établie. La mala­die d’Alz­hei­mer a été redé­fi­nie dans les années 1970 afin d’in­clure tous les cas de patients souf­frant de démence et présen­tant des plaques et des nœuds dans le cerveau au moment de leur décès. On finit par asso­cier beau­coup de personnes aupa­ra­vant diagnos­tiquées d’une démence sénile à ceux qui corres­pon­daient à la descrip­tion origi­nale de la mala­die d’Alz­hei­mer. Cette nouvelle déno­mi­na­tion défi­nis­sait, et large­ment, la forme la plus commune de démence. D’après la Charity Alzhei­mer’s Research UK, près d’un demi-million de personnes au Royaume-Uni souffrent de la mala­die d’Alz­hei­mer, ce qui comprend plus de 60 % des patients souf­frant de démence. « En tant que scien­ti­fique, je consi­dère la mala­die d’Alz­hei­mer comme un proces­sus céré­bral qui se mani­feste par la présence de plaques, de nœuds et de pertes neuro­nales », explique Loves­tone. « Cela se traduit par une chute progres­sive des capa­ci­tés de cogni­tion et de l’ha­bi­lité pour l’in­di­vidu à vivre sa vie de tous les jours. »

« La mala­die d’Alz­hei­mer a été redé­fi­nie dans les années 1970 afin d’in­clure tous les cas de patients souf­frant de démence et présen­tant des plaques et des nœuds dans le cerveau au moment de leur décès. » — Simon Loves­tone

« Les gens perdent la mémoire, et perdent ensuite leur habi­lité à faire des tâches complexes, par la suite, cela concerne progres­si­ve­ment des tâches simples, ce qui implique un besoin d’as­sis­tance. Cela s’ac­com­pagne fréquem­ment de symp­tômes compor­te­men­taux et psycho­lo­giques, qui vont des troubles du sommeil à des mani­fes­ta­tions psycho­tiques évidentes. » « En tant que clini­cien, la mala­die d’Alz­hei­mer, c’est un patient qui se présente à moi avec une série de symp­tômes carac­té­ris­tiques, et à qui je peux diffi­ci­le­ment venir en aide. » Le corps de Mary Rogers avait été décou­vert, flot­tant dans l’Hud­son, au large des côtes du New Jersey, en juillet 1841. Dans les kiosques à jour­naux, la presse se réfé­rait à elle comme « la belle fille aux cigares ». L’enquête qui a suivi a donné l’oc­ca­sion aux jour­na­listes améri­cains de lancer une flopée de théo­ries extra­va­gantes. Certains jour­naux ont déclaré que l’ex-employé de Rogers était le coupable, d’autres qu’elle avait été la victime d’un viol collec­tif suivi d’un meurtre, d’autres avançaient des idées encore plus haut perchées. Edgar Allan Poe pensait qu’il pouvait faire mieux. L’an­née suivante, il a trans­posé les détails proémi­nents de l’af­faire à Paris, afin que Dupin puisse résoudre le « Mystère de Marie Roget », paru en trois parties dans le Ladies’ Compa­nion de Snow­den. Avant de pouvoir publier le volet final et révé­ler l’iden­tité du coupable, la réalité inter­vint : une femme confessa sur son lit de mort que Rogers n’avait pas été assas­si­née, mais qu’elle était en réalité morte chez elle durant un avor­te­ment bâclé. Personne n’a été pour­suivi dans l’af­faire Rogers, en grand partie parce que personne n’était certain de ce qui s’était réel­le­ment produit. Dans l’his­toire de Poe, Dupin ne s’en remet jamais fran­che­ment à une solu­tion. L’au­teur laisse la fin sans conclu­sion, préfé­rant disser­ter sur la nature des proba­bi­li­tés et de l’er­reur quand vient le moment de choi­sir entre plusieurs théo­ries.

Un crime construit

La nouvelle défi­ni­tion de la mala­die d’Alz­hei­mer issue des années 1970 fit l’objet d’une forte atten­tion, aussi bien des cher­cheurs que des inves­tis­seurs. Tout le monde formu­lait sa propre théo­rie sur la ques­tion. Pour John Hardy, un scien­ti­fique qui était tout aussi près d’une expli­ca­tion convain­cante que les autres, il s’agis­sait d’une vraie foire d’em­poigne : « Certains disaient que cela venait de l’alu­mi­nium, d’autres de “virus lents”, ou encore du stress oxydant – sans qu’ils aient tous tort, c’était un vrai pêle-mêle d’idées diffé­rentes. » Une théo­rie assez simple sortit toute­fois de cet essaim, et mena à la première série de trai­te­ments contre la mala­die d’Alz­hei­mer. Des scien­ti­fiques avaient décou­vert que, pour créer des souve­nirs, nous avions besoin d’un neuro­trans­met­teur, l’acé­tyl­cho­line. Comme la mémoire est la première à dispa­raître chez les patients d’Alz­hei­mer, et que les cellules nerveuses qui utili­saient ce neuro­trans­met­teur semblaient parti­cu­liè­re­ment vulné­rables à la mala­die, les cher­cheurs pensaient avoir trouvé la base d’un nouveau trai­te­ment. Ils créèrent des médi­ca­ments, comme Aricept, qui renforçaient l’acé­tyl­cho­line, et aidaient ces cellules plus vulné­rables à conti­nuer à fonc­tion­ner. Si cela avait marché, cela aurait pu être un assez bon remède à la mala­die d’Alz­hei­mer. Malheu­reu­se­ment, les effets béné­fiques pour le patient ne duraient pas, la mala­die repre­nait rapi­de­ment le dessus, et la dégé­né­res­cence des fonc­tions mentales conti­nuait. Et pour­tant, il n’existe aucun meilleur trai­te­ment à ce jour que ces médi­ca­ments insuf­fi­sants. Poe est revenu à l’élé­gante simpli­cité d’un crime construit pour la troi­sième et dernière enquête de Dupin. Dans celle-ci, le détec­tive doit trou­ver « La Lettre Volée » qui a été ouver­te­ment volée à la Reine de France. Le voleur, un poli­ti­cien auquel on se réfère sous le seul nom de Ministre D–, se révèle être l’image en miroir de Dupin, son grand rival : tous les deux détec­tives et escrocs, connus pour leur génie et se distin­guant parti­cu­liè­re­ment en mathé­ma­tiques et en poésie. Ces simi­la­ri­tés sont déli­bé­rées, Poe étant convaincu qu’un détec­tive doit comprendre et penser comme sa proie pour l’at­tra­per. Au moment où l’on solli­cite l’aide de Dupin, la police est aux trousses du Ministre, fouillant discrè­te­ment sa maison presque chaque nuit depuis trois mois. Ils utilisent des micro­scopes pour exami­ner les murs, les sols, les tables, et même les barreaux des chaises à la recherche d’in­dices sur la dissi­mu­la­tion de la lettre. Seul Dupin comprend que le Ministre D– avait anti­cipé cette minu­tie et avait évité tout effort pour cacher la lettre : ainsi, aussi impro­bable que cela puisse paraître, il devait proba­ble­ment ne pas l’avoir cachée du tout. Portant une paire de lunettes vertes comme dégui­se­ment, Dupin sonne chez le Ministre. Il repère une lettre défraî­chie et frois­sée posée négli­gem­ment dans un range-carte bon marché en placo. Bien qu’elle ne corres­ponde pas à la descrip­tion donnée par la police, il en déduit qu’il s’agit de l’objet volé. Il se rend compte qu’il a raison lorsqu’il vole la lettre qui avait simple­ment été repliée sur elle-même.

Sol de la Grace Cathedral  Grace Cathedral de San Francisco
Sol de la Grace Cathe­dral de San Fran­cisco
Crédits
Les tenta­tives pour expliquer la mala­die d’Alz­hei­mer n’ont pas négligé les plaques et les dégé­né­res­cences neuro­fi­bril­laires. Les scien­ti­fiques ont examiné en détail leurs struc­tures avec des micro­scopes de plus en plus puis­sants, puis ont iden­ti­fié ce dont ils étaient faits. Les dégé­né­res­cences sont faites de tau, une protéine qui aide norma­le­ment à conser­ver la struc­ture des cellules nerveuses. Dans la mala­die d’Alz­hei­mer, tau se déplace dans la mauvaise partie de la cellule, se replie sur elle-même et forme des fila­ments héli­coï­daux qui évoluent en dégé­né­res­cences. Une autre cellule qui peut se replier sur elle-même est la bêta-amyloïde. Elle est faite d’une protéine plus longue appe­lée la protéine précur­seur de l’amy­loïde (APP), mais on ignore sa fonc­tion propre dans le corps. Dans la mala­die d’Alz­hei­mer, la bêta-amyloïde se plie incor­rec­te­ment et forme de longues fibres qui s’ac­cu­mulent et forment des plaques. Pendant des décen­nies les plaques et les dégé­né­res­cences étaient asso­ciées. Elles sont main­te­nant consi­dé­rées sépa­ré­ment, depuis que l’on sait qu’elles sont faites de protéines diffé­rentes. Cher­chant une expli­ca­tion simple à la mala­die, les scien­ti­fiques s’at­ten­daient à ce qu’une des deux protéines soit la cause – il serait peu probable et assez compliqué que les deux soient impliquées en même temps. Inévi­ta­ble­ment, les gens se divi­saient sur la ques­tion : c’était l’amy­loïde contre le tau. Le camp défen­dant l’amy­loïde prit l’ini­tia­tive. John Hardy et ses collègues firent une grande avan­cée dans la recherche géné­tique sur la mala­die d’Alz­hei­mer et déve­lop­pèrent l’hy­po­thèse de la cascade amyloïde. Cela devint rapi­de­ment l’ex­pli­ca­tion domi­nante de la mala­die et depuis, conti­nue à orien­ter les efforts de recherche. Cette théo­rie est si bien enra­ci­née qu’elle est même deve­nue l’élé­ment central du scéna­rio d’une série britan­nique drama­tique diffu­sée en prime time en 2013. Hardy rit lorsqu’il repensa à cet épisode d’Inspec­teur Lewis, dans lequel une cher­cheuse meur­trière qui effec­tuait des études sur la mala­die d’Alz­hei­mer fut arrê­tée par le détec­tive éponyme. « Il trouva un corps dans l’at­tique d’un collège d’Ox­ford. Cela se révéla être le corps d’une étudiante en thèse qui avait été assas­si­née par sa très char­mante direc­trice de recherche. L’étu­diante avait trouvé l’hy­po­thèse de l’amy­loïde et sa direc­trice la lui avait volée. » Les faits ne se sont pas réel­le­ment passés ainsi. À la fin des années 1980, Hardy faisait la course avec de nombreux autres scien­ti­fiques issus du monde entier pour trou­ver le gène d’Alz­hei­mer. Ils étudiaient tous des familles comp­tant de nombreux cas de démence et de compor­te­ments agres­sifs, un symp­tôme qui appa­raît géné­ra­le­ment lorsque la personne est dans la quaran­taine ou la cinquan­taine, plutôt qu’a­près 65 ans. Étant donné que la mala­die était répan­due dans ces familles, il était probable qu’un facteur géné­tique constant soit respon­sable de la mala­die d’Alz­hei­mer chez ceux qui en héri­taient de géné­ra­tion en géné­ra­tion.

« Il est beau­coup plus facile de descendre une rivière plutôt que de la remon­ter. » — John Hardy

« Il est beau­coup plus facile de descendre une rivière plutôt que de la remon­ter », explique Hardy. « Au lieu de regar­der le cerveau et d’es­sayer d’ana­ly­ser ce qui s’était passé aupa­ra­vant, on voulait trou­ver le gène et expliquer ce qui s’était passé par la suite. » La course fut intense, emprun­tant parfois de mauvais virages et reve­nant sur ses pas. Fina­le­ment, la victoire revint à l’équipe d’Hardy en 1991. Elle avait iden­ti­fié les premières muta­tions géné­tiques que l’on pouvait asso­cier à la mala­die d’Alz­hei­mer – et elles se trou­vaient toutes dans le gène amyloïde. Rapi­de­ment, d’autres groupes de recherche trou­vèrent d’autres muta­tions dans le gène amyloïde qui étaient asso­ciées à la mala­die, ainsi que dans deux autres gènes qui aident à contrô­ler la bêta-amyloïde. Cela consti­tuait une preuve tangible qu’une alté­ra­tion de la bêta-amyloïde déclen­chait l’ap­pa­ri­tion de la mala­die d’Alz­hei­mer. Dans l’hy­po­thèse de la cascade amyloïde, qu’Hardy et ses collègues forma­li­sèrent l’an­née suivante, tout se suivait en séquences : la forma­tion des plaques, l’en­che­vê­tre­ment, les cellules nerveuses se dété­rio­rant et mourant, résul­tant à la fin en une démence progres­sive. Son ordre linéaire en fit une expli­ca­tion attrayante. « Ce qui est bien avec l’hy­po­thèse amyloïde, c’est que cela a forcé les gens à penser la mala­die d’une façon simple », dit Hardy. « Soudai­ne­ment, tout le monde avait un cadre d’ana­lyse dans lequel situer ses recherches. Il se peut que cela ait été faux – enfin, pas faux mais pas tota­le­ment correct – mais au moins, il y avait un cadre d’ana­lyse. » L’in­dus­trie phar­ma­ceu­tique adopta ce cadre d’ana­lyse, en commençant à déve­lop­per des médi­ca­ments pour détour­ner la cascade en bloquant la produc­tion et l’ac­cu­mu­la­tion de la bêta-amyloïde. Cela aurait été une solu­tion rela­ti­ve­ment simple pour remé­dier à la mala­die d’Alz­hei­mer – si cela avait marché. Durant les 15 dernières années, tous les médi­ca­ments – les uns après les autres – qui étaient censés fonc­tion­ner sur la bêta-amyloïde ne sont pas parve­nus à four­nir des résul­tats satis­fai­sants sur un nombre suffi­sant de patients pour être consi­dé­rés comme effec­tifs. Sur la douzaine de médi­ca­ments qui ont été testés à cette époque, certains ont été reti­rés à cause de leurs effets secon­daires néfastes. D’autres ne démon­traient juste aucun effet signi­fi­ca­tif, ni sur le déclin mental des patients, ni pour les aider à y faire face dans la vie de tous les jours. L’échec de ces médi­ca­ments ne signi­fie pas néces­sai­re­ment que l’hy­po­thèse de l’amy­loïde est fausse – Hardy et d’autres scien­ti­fiques pointent du doigt un certain nombre de défauts dans la façon dont ces médi­ca­ments ont été testés. D’un autre côté, cela peut signi­fier que l’hy­po­thèse a besoin d’être ajus­tée : peut-être que la bêta-amyloïde déclenche la cascade, qui est ensuite soute­nue par quelque chose d’autre. Mais les tests de médi­ca­ments n’ont apporté aucune réponse claire à la frus­tra­tion évidente d’Hardy : « Tous ces tests montrent que nous ne savons pas vrai­ment. C’est comme lire dans le marc de café. » Cepen­dant, un des médi­ca­ments les plus récem­ment testés, le sola­ne­zu­mab, a fait preuve d’un brin d’ef­fi­ca­cité sur les gens seule­ment légè­re­ment atteints par la mala­die d’Alz­hei­mer – assez pour être retesté sur des personnes seule­ment aux premiers stades de la mala­die. Si l’ef­fet est confirmé, ce médi­ca­ment pour­rait poten­tiel­le­ment être utilisé pour soigner les gens lors de l’ap­pa­ri­tion des symp­tômes, ou même comme trai­te­ment préven­tif pour les gens qui présentent des plaques, mais pas de symp­tômes. Tout aspect posi­tif venant de l’échec de ces tests repré­sen­te­rait un nouveau support de travail : « Si l’un de ces médi­ca­ments commence à marcher, même si c’est un petit effet, alors nous mettrons fin à la mala­die d’Alz­hei­mer », dit Hardy. « Si tu veux répa­rer ta moto et que tu ne peux pas démar­rer l’en­gin du tout, alors tu es coincé. Mais dès que tu arrives à le démar­rer plusieurs fois et qu’il a juste besoin d’être ajusté, cela devient beau­coup plus simple. »

Les règles du jeu

Alors que personne n’a contesté les décou­vertes géné­tiques sur la mala­die d’Alz­hei­mer, l’hy­po­thèse de l’amy­loïde n’a pas apaisé les divi­sions entre les camps de l’amy­loïde et de la protéine tau – au contraire, elle les a ampli­fiées et rendues encore plus vives. Michel Goedert était dans l’équipe qui a iden­ti­fié tau comme l’élé­ment prin­ci­pal des dégé­né­res­cences en 1988. Depuis, il a concen­tré ses recherches dessus. Lorsque l’amy­loïde est devenu le déno­mi­na­teur commun de ces muta­tions géné­tiques, il recon­nut sa fonc­tion comme la première étape de la mala­die, mais il n’ai­mait pas certaines des inter­pré­ta­tions sur le rôle du tau qui ont été données par la suite. « Cela a amené de nombreuses personnes à dire que les dégé­né­res­cences étaient sans consé­quence. Pire qu’un produit dérivé : un produit dérivé inof­fen­sif », dit-il. « Je ne l’ai pas cru mais la pres­sion était si forte que je ne pouvais l’igno­rer. Cette bataille parmi d’autres dura sept ans. Et ce n’est pas nous qui l’avons gagnée. » La recherche sur tau passa consi­dé­ra­ble­ment de mode. Ceux qui ont persé­véré dans les années 1990 racontent qu’il était extrê­me­ment diffi­cile d’ob­te­nir du finan­ce­ment ou d’avoir leurs résul­tats publiés dans les revues scien­ti­fiques les plus pres­ti­gieuses. La réha­bi­li­ta­tion arriva en 1998, quand un groupe de scien­ti­fiques – compre­nant Hardy, qui affirme qu’il a désor­mais publié beau­coup plus sur tau que sur la bêta-amyloïde – décou­vrit qu’une forme rare de démence était causée par des muta­tions dans le gène tau. Cela signi­fiait qu’un gène tau altéré pouvait endom­ma­ger les cellules nerveuses et qu’il était donc impro­bable qu’il soit un simple témoin inno­cent dans la mala­die d’Alz­hei­mer. La progres­sion de la démence dans la mala­die d’Alz­hei­mer est beau­coup plus étroi­te­ment liée à l’ex­pan­sion des dégé­né­res­cences que celle des plaques. Quand on a décou­vert que tau causait des dommages, l’hy­po­thèse de l’amy­loïde fut actua­li­sée afin d’in­té­grer l’idée qu’il s’agit de tau, et non la bêta-amyloïde, qui tue en réalité les cellules nerveuses et cause la démence. « Vous consi­dé­rez le dysfonc­tion­ne­ment APP (amyloïde) comme l’ini­tia­teur de tout cela, mais le dysfonc­tion­ne­ment tau en est l’exé­cu­teur », explique Goedert.

Un seul médi­ca­ment lié au tau est parvenu aux dernières étapes des tests, et cela a généré des contro­verses, notam­ment à cause de l’homme respon­sable de son déve­lop­pe­ment.

Cepen­dant, certains vont plus loin en disant que tau joue un rôle moteur dans la mala­die d’Alz­hei­mer. Selon eux, le gène tau n’a pas été asso­cié à la mala­die parce que les dégé­né­res­cences sont une consé­quence natu­relle du vieillis­se­ment du cerveau. Pour la plupart d’entre nous, cela ne devient un problème que lors de la vieillesse, lorsque les dégé­né­res­cences ont bloqué de nombreuses voies méta­bo­liques, de la même façon que nos muscles s’af­fai­blissent en vieillis­sant. Dans la mala­die d’Alz­hei­mer, d’autres facteurs – proba­ble­ment une produc­tion insuf­fi­sante ou exces­sive de bêta-amyloïde – font que ces problèmes arrivent plus tôt et progressent plus vite. Dans les deux cas, il se peut que les personnes atteintes d’Alz­hei­mer béné­fi­cient de trai­te­ments arrê­tant la progres­sion de tau. De tels médi­ca­ments sont en cours de réali­sa­tion, mais la recherche sur tau reste toujours moins consé­quente que sur l’amy­loïde. Un seul médi­ca­ment lié au tau est parvenu aux dernières étapes des tests, et cela a généré des contro­verses, notam­ment à cause de l’homme respon­sable de son déve­lop­pe­ment. En 1907, Alzhei­mer publia son premier rapport sur le cas d’Au­guste Deter. La même année, Gaston Leroux, un roman­cier français, sortit Le Mystère de la Chambre Jaune qui s’ins­pi­rait large­ment des histoires de détec­tive de Poe, racon­tant l’his­toire d’un crime perpé­tré dans une chambre dont il n’y avait en appa­rence aucune issue. L’in­no­va­tion de Leroux fut de créer des détec­tives rivaux, mettant en scène un jeune et brillant jour­na­liste d’in­ves­ti­ga­tion contre un fin limier grison­nant employé par la police pour les aider dans leur enquête. La situa­tion se retourna lorsque l’un des enquê­teurs de Leroux se révéla être le coupable. Ce brouillage de ligne entre détec­tive et escroc renforçait ce que Poe avait instinc­ti­ve­ment reconnu quand il avait fait Dupin détec­tive et Ministre D– le crimi­nel – si semblables, parta­geant une intel­li­gence hors du commun, une ingé­nio­sité mathé­ma­tique et une imagi­na­tion rele­vant de la poésie. Depuis, dans la fiction, presque tout détec­tive présente cette ambi­guïté : pour obte­nir des résul­tats, il faut parfois détour­ner les règles du jeu. Claude Wischik est né en France et a été élevé en Austra­lie. Il a étudié les mathé­ma­tiques et la philo­so­phie, s’est essayé au théâtre et au cinéma, puis est retourné à l’uni­ver­sité pour obte­nir un diplôme de méde­cine. Après avoir décidé de se spécia­li­ser en psychia­trie, il se rendit en Grande Bretagne – au Medi­cal Research Coun­cil Labo­ra­tory of Mole­cu­lar Biology (LMB) à Cambridge – pour pour­suivre son docto­rat. Il rejoint une petite équipe cher­chant à iden­ti­fier la protéine dans les dégé­né­res­cences d’Alz­hei­mer. Sa première tâche fut de puri­fier les échan­tillons afin qu’ils ne contiennent que les fila­ments des dégé­né­res­cences. Wischik s’ef­forçait d’amé­lio­rer les résul­tats et un collègue lui conseilla d’uti­li­ser un compo­sant sur les échan­tillons, le bleu alcian. À son plus grand désar­roi, loin de les puri­fier, cela fit dispa­raître les dégé­né­res­cences.

Sol labyrinthique Basilique de Saint Quentin en France
Sol laby­rin­thique
Basi­lique de Saint-Quen­tin en France
Au final, ils réus­sirent à puri­fier les dégé­né­res­cences. Entre-temps, Michel Goedert était arrivé au labo­ra­toire et l’équipe réus­sit à prou­ver que les dégé­né­res­cences de la mala­die d’Alz­hei­mer étaient faites de tau. Mais quelques années plus tard, Wischik quitta l’équipe. Il était en désac­cord avec les autres sur ce qui géné­rait l’ac­cu­mu­la­tion du tau dans le cerveau pendant la mala­die d’Alz­hei­mer. Le camp du tau, qui s’ef­forçait déjà de combattre la domi­na­tion du camp de bêta-amyloïde, ne pouvait plus suppor­ter d’autres divi­sions. « J’étais vrai­ment le mouton noir au LMB », dit Wischik. « C’est pourquoi je devais m’en aller. » Il termina sa forma­tion en psychia­trie et obtint un emploi en tant que direc­teur du Cambridge Brain Bank Labo­ra­tory, au sein duquel il put conti­nuer ses recherches sur la mala­die d’Alz­hei­mer et la protéine tau. Il n’avait pas oublié le compo­sant qui dissol­vait les dégé­né­res­cences. Il en avait même trouvé d’autres qui faisaient la même chose, ou le faisaient mieux. Le meilleur était un colo­rant, le bleu de méthy­lène, et il était persuadé qu’il pouvait consti­tuer la base d’un médi­ca­ment pour défaire les dégé­né­res­cences de tau : « J’ai décidé que, dans cette guerre amyloïde contre tau, la seule façon de gagner était de gagner », dit-il. « La seule façon de gagner est de déve­lop­per un trai­te­ment qui marche. »

Le monde-laby­rinthe

Des années plus tard, Goedert vit Wischik à la télé­vi­sion. La BBC faisait un repor­tage sur la Confé­rence Inter­na­tio­nale sur la mala­die d’Alz­hei­mer qui s’était tenue à Chicago en 2008, où Wischik avait fait une grande décla­ra­tion. Goedert se souvient de cette inter­view : « Il dit que sa décou­verte était la plus impor­tante depuis la descrip­tion de la mala­die faite par Alzhei­mer. » Le hasard avait bien fait les choses. Le père d’un cama­rade de classe du fils de Wischik se révéla être un chirur­gien et un jeune inves­tis­seur en capi­tal risque. Il offrit à Wischik les moyens finan­ciers dont il avait besoin. Ils créèrent ensemble une entre­prise, TauRx Thera­peu­tics, afin de lever des fonds pour trans­for­mer le bleu de méthy­lène en un médi­ca­ment à part entière pour lutter contre les dégé­né­res­cences. En 2008, ils annon­cèrent les résul­tats d’un test pratiqué sur 321 personnes au cours des deux dernières années, dans lequel le médi­ca­ment avait ralenti de 90 % le déclin mental des personnes affec­tées par la mala­die d’Alz­hei­mer, en compa­rai­son des patients prenant un médi­ca­ment placebo. D’ici 2012, TauRx avait levé 200 millions de dollars pour entre­prendre la dernière étape de l’ex­pé­ri­men­ta­tion du médi­ca­ment – un test clinique impliquant des centaines de patients à travers 22 pays.

« Tout ce que je peux dire, c’est qu’il devrait publier son travail. Après on pourra parler. » — Michel Goedert

Wischik avait convaincu des inves­tis­seurs privés pour soute­nir son projet. Il avait persuadé les régu­la­teurs de l’Eu­ro­pean Mede­cines Agency et de la Food and Drugs Admi­nis­tra­tion aux États-Unis que ce test ne consti­tuait pas un risque majeur pour les patients qui s’y soumet­taient. Mais il devait encore convaincre la commu­nauté des scien­ti­fiques travaillant sur la mala­die d’Alz­hei­mer. « Je pensais que lorsque j’al­lais annon­cer les données, tout le monde me soutien­drait », dit-il, « alors que j’ai été vrai­ment critiqué. » Les autres cher­cheurs crai­gnaient que le test commence alors que les données complètes du test précé­dent n’avaient pas encore été toutes approu­vées par leurs pairs et publiées dans des revues scien­ti­fiques pour que tous puissent les exami­ner. Jusqu’à main­te­nant, ils n’ont rien de plus que sa parole pour savoir si cela marche : « Tout ce que je peux dire, c’est qu’il devrait publier son travail », dit Goedert. « Après on pourra parler. » Wischik est plus concen­tré sur les résul­tats futurs que sur la rédac­tion des résul­tats passés. Le prochain test du médi­ca­ment, main­te­nant appelé LMTX, doit avoir lieu mi-2015, quand nous décou­vri­rons s’il marche mieux que les médi­ca­ments à base d’amy­loïde, qui jusqu’ici ont tous échoué à cette dernière étape. « On publiera ces maudites données », dit Wischik. « J’ai dix docu­ments à rédi­ger, je dois aussi gérer les plans commer­ciaux, les rela­tions avec les inves­tis­seurs, les patients, me dépla­cer en quéman­dant de l’argent, diri­ger l’équipe – et je me fais crier dessus par ma femme parce que je ne prends pas le temps d’écrire ces docu­ments. Je vais le faire mais j’ai juste besoin d’un peu de temps libre pour le faire, et mon temps ne semble pas se libé­rer. » Avec seule­ment trois nouvelles, Edgar Allan Poe créa le roman poli­cier, un genre main­te­nant si omni­pré­sent qu’il semble étrange que quelqu’un ait dû un jour l’in­ven­ter. Dupin, l’ar­ché­type du détec­tive a été copié, trans­formé et réin­venté un nombre incal­cu­lable de fois depuis.

Sol du Musée des arts appliqués de Francfort  Crédits : Rupert Ganzer
Sol du Musée des arts appliqués de Franc­fort
Crédits : Rupert Ganzer
Un des admi­ra­teurs de Poe, l’écri­vain argen­tin Jorge Luis Borges, préci­sé­ment 100 ans après Double Assas­si­nat dans la rue Morgue, commença à publier en 1941 son premier trio d’his­toires poli­cières : Le Jardin aux sentiers qui bifurquentLa mort et la bous­sole, et Aben­ha­can el Bokhari mort dans son laby­rinthe. Ce n’était pas un simple hommage : Borges replia le genre sur lui-même, piégeant ses person­nages dans des laby­rinthes figu­ra­tifs et litté­raux, tandis que chaque affaire deve­nait de plus en plus compliquée. Succès et échec sont redé­fi­nis alors que ses person­nages sont rongés par des affaires qu’ils peinent souvent à résoudre, même quand la solu­tion est révé­lée. Les construc­tions de Borges sont plus élabo­rées que celles de Poe. Elles sont des auto-aver­tis­se­ments contre l’idée selon laquelle tout puzzle possède un indice à suivre pour être compris. Comme l’un des person­nages de Borges le dit : « Il n’est pas néces­saire de construire un laby­rinthe quand le monde entier en est un. » Ceux qui ont perdu un membre de leur famille ou un ami de la mala­die d’Alz­hei­mer disent souvent que la personne meurt deux fois, l’es­prit d’abord et puis le corps, sans avoir conscience de qui ils sont, ce qu’ils sont et où ils sont. Faisant face à une mala­die qui piège les gens dans leur propre cerveau en dégé­né­res­cence, on peut être tentés de recons­truire cette mala­die dans toute sa complexité, dans l’es­poir de la comprendre. Cela dit, les scien­ti­fiques diront que ce dont les malades ont réel­le­ment besoin est un fil qui les guidera hors du laby­rinthe. « Oui, le monde est compliqué, on le sait », dit le psychiatre Simon Loves­tone. « Mais si quelqu’un veut comprendre le monde, l’ap­proche qui a été la plus utile dans l’hu­ma­nité a été de la réduire à des éléments faciles à abor­der. » En d’autres termes, construire un modèle plus simple à partir des résul­tats obte­nus. La théo­rie basée sur l’acé­tyl­cho­line et la mémoire était une tenta­tive, ainsi que l’hy­po­thèse sur l’amy­loïde et même l’idée que tout s’ex­plique par tau. Si le médi­ca­ment de Wischik contre tau se révèle être un succès, il procla­mera sa victoire dans la guerre entre amyloïde et tau. Au moins, il y aurait une base de travail pour affi­ner et rendre plus effi­cace le trai­te­ment de la mala­die d’Alz­hei­mer. Mais cela ne suffi­rait pas pour prou­ver la respon­sa­bi­lité totale de tau dans la mala­die : un médi­ca­ment qui dissou­drait les dégé­né­res­cences dans le cerveau serait aussi effi­cace si la fonc­tion destruc­tive de tau était déclen­chée par la bêta-amyloïde. Si le médi­ca­ment LMTX marchait, peut-être que rien de tout cela n’aura d’im­por­tance ; si cela échoue, on ne saura toujours pas comment les dégé­né­res­cences sont arri­vées là, dans quelle mesure la bêta-amyloïde est impliquée et si l’hy­po­thèse de la cascade de l’amy­loïde est vraie ou non.

La mala­die d’Alz­hei­mer a beau être une construc­tion, si elle ne trouve pas d’au­teur pour déci­der de la réso­lu­tion de l’énigme, l’enquête risque de rencon­trer une voie sans issue.

Et l’hy­po­thèse de l’amy­loïde peut aussi ne pas être aussi simple qu’elle semblait au départ. « Si je dois rece­voir une critique du champ acadé­mique », dit Loves­tone, « c’est que nous n’avons pas pris sérieu­se­ment en consi­dé­ra­tion le fait qu’il y avait une cascade et que nous devons en réalité remon­ter cette cascade. » Alors que l’hy­po­thèse de l’amy­loïde propose une courte série d’étapes, d’une défaillance à la mala­die d’Alz­hei­mer, on ne comprend toujours pas les liens poten­tiel­le­ment compliqués qui permettent de passer d’une étape à l’autre. Avec les trai­te­ments à base d’amy­loïde, bloqués au stade des tests, les cher­cheurs se plongent plus profon­dé­ment dans les aspé­ri­tés de l’hy­po­thèse de l’amy­loïde, ajou­tant des indices aux pistes que nous possé­dons, mais menaçant leur simpli­cité origi­nelle. Certains scien­ti­fiques essaient toujours de prou­ver que la bêta-amyloïde peut direc­te­ment intoxiquer les cellules nerveuses, pendant que d’autres essaient de déter­mi­ner le rôle du système immu­ni­taire respon­sable des inflam­ma­tions dans les cerveaux des personnes atteintes d’Alz­hei­mer. Selon John Hardy, la décou­verte de la fonc­tion normale de la bêta-amyloïde est la pièce manquante du puzzle. Tout le monde sait que vieillir est le facteur de risque le plus impor­tant pour la mala­die d’Alz­hei­mer et il est peu probable que démê­ler ce lien soit aussi simple que cela. Pendant ce temps-là, on trouve des rapports asso­ciant la démence avec le diabète, l’hy­giène, le cuivre, l’al­cool, l’obé­sité, l’in­fec­tion des gencives et autres. Cepen­dant, avec des théo­ries qui se multi­plient encore, il y a le danger que la recherche crée un laby­rinthe d’elle-même, pertur­bant la compré­hen­sion et entra­vant même le travail des scien­ti­fiques cher­chant une solu­tion. Hardy écrit que si Auguste Deter était toujours en vie aujourd’­hui, « son pronos­tic drama­tique serait le même qu’en 1906 ». La mala­die d’Alz­hei­mer a beau être une construc­tion, si elle ne trouve pas d’au­teur pour déci­der de la réso­lu­tion de l’énigme, l’enquête risque de rencon­trer une voie sans issue. Les cher­cheurs pour­raient être au fond du laby­rinthe comme à l’angle de la sortie. Le seul chemin possible est de suivre chaque fil, en espé­rant à chaque fois qu’il s’agira de l’élé­ment qui leur permet­tra d’en sortir.


Traduit de l’an­glais par Jules Michel-Rodrigues d’après l’ar­ticle « The Alzhei­mer’s enigma », paru dans Mosaic. Couver­ture : Hans Splin­ter.

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