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En développant des mini-cerveaux en éprouvettes, les scientifiques expérimentent aux frontières de la vie et de la conscience.

par Malaurie Chokoualé Datou | 11 septembre 2019

Près de 26 siècles après l’Iliade, la chimère renaît de ses cendres. Dans cette épopée de la Grèce antique, la créa­­ture hybride, entre le lion, la chèvre et le serpent, est mise à mort par le roi de Corinthe Bellé­­ro­­phon. Elle « ne sera vain­­cue que par les airs », a annoncé le devin. Sa prédic­­tion n’a pas quitté l’es­­prit de Bellé­­ro­­phon. Elle l’a guidé à travers le mont Elycon, puis elle l’a suivi jusque dans ses rêves, aux pieds du temple d’Athéna où il est tombé endormi, terrassé par la fatigue. Elle l’ac­­com­­pa­­gnait toujours quand il a passé la bride à Pégase, près de la fontaine de Pyrène, sur les conseils d’Athéna.

Le cheval ailé qui lui avait pour­­tant montré bien des résis­­tances s’est laissé domp­­ter, comme la déesse l’avait prédit. L’antre n’était désor­­mais plus très loin, à quelques batte­­ments d’ailes tout au plus. La bête qui s’y cachait menaçait son royaume et elle userait de toute sa ruse pour conti­­nuer à le tour­­men­­ter. Mais Bellé­­pho­­ron tenait sa chance et, alors que sa monture piquait en direc­­tion du sol, il a serré un peu plus sa lance, prêt à affron­­ter les flammes de la chimère. Son heure était venue.

Près de 26 siècles plus tard, la chimère est donc de retour. Et contre toute attente, c’est la géné­­tique qui l’a débusquée. Car ce nom légen­­daire désigne aujourd’­­hui les orga­­nismes possé­­dant les cellules de deux indi­­vi­­dus (ou plus) d’es­­pèces diffé­­rentes. Long­­temps, ils sont restés insai­­sis­­sables, produits hasar­­deux de la fusion de génomes in utero. Mais aujourd’­­hui, les scien­­ti­­fiques peuvent en créer in vitro avec diffé­­rentes espèces. Et ils ne se privent pas de mélan­­ger des cellules humaines avec des cellules de singes, pour voir ce que leur déve­­lop­­pe­­ment pour­­rait donner. Avec le risque que cette chimère ne gran­­disse assez pour s’éveiller à la conscience. 

La souche de la vie

Fin juillet 2019, une équipe de scien­­ti­­fiques a annoncé avoir produit des embryons de singes comp­­tant des cellules humaines. Diri­­gée par le cher­­cheur Juan Carlos Izpisúa Belmonte du Salk Insti­­tute for Biolo­­gi­­cal Studies, en Cali­­for­­nie, elle aurait réalisé l’ex­­pé­­rience dans un labo­­ra­­toire chinois. Loin d’en être à son coup d’es­­sai, le petit groupe avait déjà produit avec succès des embryons de mouton et de cochon consti­­tués de cellules humaines. Pour cela, il a d’abord repro­­grammé des cellules humaines, pour ensuite les trans­­for­­mer en cellules souches. Dès lors, elles pouvaient deve­­nir n’im­­porte quel type de cellule du corps humain. Il ne restait plus qu’à les insé­­rer dans un embryon de singe. 

Juan Carlos Izpisúa Belmonte
Crédits : Cenie

Mais tous les chemins de la repro­­gram­­ma­­tion des cellules souches humaines ne mènent pas aux chimères, loin de là. À la fin du mois d’août 2019, le labo­­ra­­toire du biolo­­giste Alys­­son Muotri annonçait avoir déve­­loppé au bout de quatre ans de recherche des « mini-cerveaux » humains (égale­­ment appe­­lés orga­­noïdes céré­­braux) à partir de cellules souches, pour ensuite les connec­­ter à des robots à quatre pattes en forme d’arai­­gnées. Les scien­­ti­­fiques se sont ensuite rendu compte qu’ils émet­­taient des ondes céré­­brales semblables à celles d’un bébé préma­­turé. Eux qui étaient persua­­dés que ces « choses » ne pour­­raient jamais être conscientes, ont fina­­le­­ment revu leurs copies. 

« C’était incroyable ! » s’ex­­clame Muotri, qui était pour­­tant scep­­tique au premier abord face à ces petites cellules de la taille d’un pois chiche. « Personne n’avait prédit cela, mais c’était réel et surtout c’était repro­­duc­­tible. » Son équipe et lui avaient au départ envi­­sagé d’im­­plan­­ter ces mini-cerveaux dans des petits animaux (comme des rats), avant de se rabattre sur la robo­­tique, afin d’imi­­ter plus aisé­­ment une forme d’ap­­pren­­tis­­sage.

Il s’agit toute­­fois d’une version très élémen­­taire du cerveau, car ces orga­­noïdes n’ont pas dépassé les neuf mois de déve­­lop­­pe­­ment du cerveau et ne contiennent pas tous les types de cellules céré­­brales. Mais cette décou­­verte ouvre pour Alys­­son Muotri des pers­­pec­­tives nouvelles quant à l’étude du cerveau. Car avec les études à venir, des orga­­noïdes encore plus sophis­­tiqués « permet­­tront de connaître mieux cet organe » et de comprendre avec plus d’ef­­fi­­ca­­cité certaines condi­­tions ou mala­­dies, depuis l’au­­tisme jusqu’à la schi­­zo­­phré­­nie. C’est du moins l’am­­bi­­tion de Muotri.

Le robot-arai­­gnée créé par Alys­­son Muotri et son équipe
Crédits : Muotri Lab/UC San Diego

Car le cerveau demeure un organe bien mysté­­rieux et complexe. En l’étu­­diant, le scien­­ti­­fique Nenad Sestan a conscience de s’être lancé dans une quête de longue haleine, où « il y aura toujours plus de ques­­tions que de réponses ». Depuis son labo­­ra­­toire de New Haven, dans le Connec­­ti­­cut, cet expert en neuro­­bio­­lo­­gie du déve­­lop­­pe­­ment a réussi avec deux acolytes, Stefano Daniele et Zvoni­­mir Vrselja, à main­­te­­nir en vie le cerveau d’un porc. Lui qui avait long­­temps lutté pour conser­­ver ces tissus d’ani­­maux et humains le plus long­­temps possible dans des chambres froides pour pouvoir les étudier, avait trouvé en la perfu­­sion un allié ines­­ti­­mable.

Oubliées les chambres froides : redé­­cou­­vert par Sestan dans la morgue de Yale en 2014, ce système a permis aux scien­­ti­­fiques de main­­te­­nir en vie des organes pendant des périodes sensi­­ble­­ment plus longues que les glacières habi­­tuelles. Inven­­tée dans les années 30 par le scien­­ti­­fique Alexis Carrel et l’avia­­teur Charles Lind­­bergh, la perfu­­sion servait à l’ori­­gine à main­­te­­nir la circu­­la­­tion sanguine lors d’opé­­ra­­tions de trans­­plan­­ta­­tions, à la manière d’un véri­­table cœur arti­­fi­­ciel.

Après des années de travail, Nenad Sestan et son équipe ont été les premiers à réta­­blir la circu­­la­­tion hors du corps dans un cerveau de mammi­­fère si gros, sans utili­­ser le froid, pendant tant de temps. Ils ont réalisé leur perfu­­sion grâce à un système de pompes et de sang arti­­fi­­ciel baptisé BrainEx. Le 28 mars 2018, ils ont même annoncé lors d’une réunion orga­­ni­­sée par les Insti­­tuts natio­­naux améri­­cains de la santé (NIH) avoir réussi à réta­­blir la circu­­la­­tion sanguine pendant pas loin de 36 heures, dans des cerveaux de porcins déca­­pi­­tés quelques heures aupa­­ra­­vant.

Rien ne prou­­vait, a précisé Sestan à l’époque de cette prouesse, que ces cerveaux perfu­­sés avaient retrouvé une forme de conscience. Il était même persuadé du contraire. En effet, les élec­­troen­­cé­­pha­­lo­­grammes présen­­taient des ondes céré­­brales plates, semblables à celles d’un coma. Cette tech­­nique pour­­rait en revanche être appliquée à d’autres espèces, être humain compris, ce qui pose une quan­­tité verti­­gi­­neuse de ques­­tions éthiques et juri­­diques.

Des nœuds au cerveau

Le biolo­­giste Alys­­son Muotri.
Crédits : UC San Diego

Si le monde scien­­ti­­fique ne doute désor­­mais plus du fait que plantes et animaux ont une forme de conscience distincte de la nôtre, les scien­­ti­­fiques se demandent à quoi pour­­rait ressem­­bler celle d’un orga­­noïde. Les robots aux mini-cerveaux créés par l’équipe d’Alys­­son Muotri pour­­raient-ils déve­­lop­­per une conscience typique­­ment humaine ? Pour Chris­­tof Koch, président et direc­­teur scien­­ti­­fique de l’Al­­len Insti­­tute for Brain Science, il est en tout cas peu probable qu’un orga­­noïde, si avancé soit-il, « expé­­ri­­mente quelque chose de semblable à ce qu’une personne ressent – la détresse, l’en­­nui ou une caco­­pho­­nie d’im­­pres­­sions senso­­rielles ».

Mais Muotri l’af­­firme : si l’on convient que la conscience humaine est aussi le fait de ressen­­tir des sensa­­tions, « recréer la douleur sur les mini-cerveaux pour­­rait être tout à fait possible » par exemple. Il souligne en outre l’exis­­tence d’une thèse de l’ex­­té­­rio­­rité de la conscience, car « pour certains, la conscience ne serait pas dans le cerveau ». Le philo­­sophe Ava Noë est par exemple parti­­san de cette idée, expliquant que la conscience est une façon d’in­­te­­ra­­gir avec notre envi­­ron­­ne­­ment.

Cons­­cience céré­­brale ou pas, la simple idée du cerveau d’un·e défunt·e ressus­­ci­­té·e hors de son corps offre diffé­­rents scéna­­rios, pas toujours très rassu­­rants. « D’un côté, on pour­­rait imagi­­ner qu’il n’y ait plus rien, parce que le cerveau ne rece­­vrait plus aucune infor­­ma­­tion », explique Muotri. Mais on pour­­rait aussi envi­­sa­­ger que l’in­­di­­vidu se souvien­­drait de son passé et de sa mort. Privé de tous ses sens, il pour­­rait s’em­­plir d’une peur sourde, sans pouvoir expri­­mer son horreur. Mais ressen­­ti­­rait-il la douleur ? Quels seraient les droits et le statut de ce petit amas de cellules ? En tout cas, les cochons morts de Sestan étaient dans un état coma­­teux et n’avaient aucune conscience de leur état, selon le scien­­ti­­fique. Mais cet état pour­­rait être lié aux produits ajou­­tés au sang arti­­fi­­ciel par l’équipe de Sestan. Utili­­sés pour empê­­cher le gonfle­­ment des tissus, ils brident égale­­ment l’ac­­ti­­vité des neurones. Sans eux, les cerveaux des porcs pour­­raient-ils « se réveiller » ?

De fait, toutes ces recherches ambi­­tieuses évoluent désor­­mais en terri­­toire éthique inconnu. Et Alys­­son Muotri a été confronté à plusieurs reprises à l’inquié­­tude du public. En effet, s’il assure que ses objec­­tifs sont louables, la simple idée de réseaux orga­­niques reliés à des machines a des airs de film de science-fiction dont on connaît déjà la fin. Mais connaître la vérité est le fait des scien­­ti­­fiques. « On ne doit toute­­fois pas oublier pourquoi on le fait et on doit avoir une bonne raison », explique le biolo­­giste. « Pour ma part, si je désire créer des orga­­noïdes plus sophis­­tiqués, c’est parce que je pense que cela pour­­rait aider les gens. »

Le neuros­­cien­­ti­­fique améri­­cain Chris­­tof Koch
Crédits : Univer­­sity of Oregon

Muotri a néan­­moins conscience que le monde compte des âmes peu scru­­pu­­leuses et que la « mise en place d’une série de régu­­la­­tions » se fait plus que jamais néces­­saire « afin de se déci­­der sur la façon de procé­­der, comme nous le faisons déjà pour les animaux ». Ainsi, pour des raisons éthiques évidentes, aucune perfu­­sion n’a encore été effec­­tuée sur un cerveau humain. Mais l‘éthi­­cien et profes­­seur de droit de l’uni­­ver­­sité Stan­­ford Hank Greely s’at­­tend à ce qu’un cerveau humain mort soit un jour perfusé, mais « dans un cadre non conven­­tion­­nel, pas néces­­sai­­re­­ment de la recherche ».

Crédits : Muotri Lab/UC San Diego

Greely appelle en tout cas, dans un commen­­taire publié en avril 2019 aux côtés de 16 autres neuros­­cien­­ti­­fiques et bioé­­thi­­ciens, à « de nouvelles lignes direc­­trices pour les études portant sur la préser­­va­­tion ou la restau­­ra­­tion de cerveaux entiers ». Ses signa­­taires ne veulent plus d’une régle­­men­­ta­­tion lacu­­naire, afin de proté­­ger l’être humain, qu’il soit poten­­tiel sujet ou cher­­cheur·euse.

En effet, il n’existe pour l’heure pas vrai­­ment « de méca­­nisme de surveillance permet­­tant de s’inquié­­ter des consé­quences éthiques possibles de la prise de conscience sur quelque chose qui n’est pas un animal vivant », explique Stephen Latham, bioé­­thi­­cien à Yale qui a travaillé avec l’équipe de Sestan. 

Les chimères n’ont pas davan­­tage été épar­­gnées par les contro­­verses, mais pour le biolo­­giste Robin Lovell-Badge, ces avan­­cées ne sont pour l’ins­­tant pas « parti­­cu­­liè­­re­­ment préoc­­cu­­pantes sur le plan éthique ». En effet, au cours des trois expé­­riences réali­­sées par l’équipe du Salk Insti­­tute, les chimères ne seraient restées que des « boules de cellules », car leur déve­­lop­­pe­­ment a été arrêté avant que les organes ne se déve­­loppent, soit au bout de quelques semaines. Il recon­­naît toute­­fois que de nouvelles avan­­cées pour­­raient susci­­ter des ques­­tions éthiques et des inquié­­tudes quant au bien-être d’un animal ayant vu le jour avec cette méthode. 

Le Japon a déjà fait le choix d’au­­to­­ri­­ser cette possi­­bi­­lité. En mars 2019, il a levé l’in­­ter­­dic­­tion de déve­­lop­­per ce type d’em­­bryons après quatorze jours. Car au-delà de la contro­­verse, les chimères pour­­raient consti­­tuer une solu­­tion pour remé­­dier au manque d’or­­ganes desti­­nés à la trans­­plan­­ta­­tion. Elles pour­­raient aussi offrir une façon nouvelle d’étu­­dier les mala­­dies psychia­­triques ou neuro­­lo­­giques qui touchent l’être humain. Mais à quel prix ?

En atten­­dant qu’un·e cher­­cheur·euse tente d’in­­tro­­duire de la conscience dans un corps désin­­carné, où qu’elle surgisse d’elle-même, Koch espère lui aussi un vaste débat éthique sur la ques­­tion, car il s’agit là d’un « grand pas » en avant, dont nous ne revien­­drons pas.

Un embryon chimère
Crédits : Univer­­sité de San Diego

Couver­­ture : GIT Labo­­ra­­tory Jour­­nal


 

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