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En développant des mini-cerveaux en éprouvettes, les scientifiques expérimentent aux frontières de la vie et de la conscience.

par Malaurie Chokoualé Datou | 11 septembre 2019

Près de 26 siècles après l’Iliade, la chimère renaît de ses cendres. Dans cette épopée de la Grèce antique, la créa­ture hybride, entre le lion, la chèvre et le serpent, est mise à mort par le roi de Corinthe Bellé­ro­phon. Elle « ne sera vain­cue que par les airs », a annoncé le devin. Sa prédic­tion n’a pas quitté l’es­prit de Bellé­ro­phon. Elle l’a guidé à travers le mont Elycon, puis elle l’a suivi jusque dans ses rêves, aux pieds du temple d’Athéna où il est tombé endormi, terrassé par la fatigue. Elle l’ac­com­pa­gnait toujours quand il a passé la bride à Pégase, près de la fontaine de Pyrène, sur les conseils d’Athéna.

Le cheval ailé qui lui avait pour­tant montré bien des résis­tances s’est laissé domp­ter, comme la déesse l’avait prédit. L’antre n’était désor­mais plus très loin, à quelques batte­ments d’ailes tout au plus. La bête qui s’y cachait menaçait son royaume et elle userait de toute sa ruse pour conti­nuer à le tour­men­ter. Mais Bellé­pho­ron tenait sa chance et, alors que sa monture piquait en direc­tion du sol, il a serré un peu plus sa lance, prêt à affron­ter les flammes de la chimère. Son heure était venue.

Près de 26 siècles plus tard, la chimère est donc de retour. Et contre toute attente, c’est la géné­tique qui l’a débusquée. Car ce nom légen­daire désigne aujourd’­hui les orga­nismes possé­dant les cellules de deux indi­vi­dus (ou plus) d’es­pèces diffé­rentes. Long­temps, ils sont restés insai­sis­sables, produits hasar­deux de la fusion de génomes in utero. Mais aujourd’­hui, les scien­ti­fiques peuvent en créer in vitro avec diffé­rentes espèces. Et ils ne se privent pas de mélan­ger des cellules humaines avec des cellules de singes, pour voir ce que leur déve­lop­pe­ment pour­rait donner. Avec le risque que cette chimère ne gran­disse assez pour s’éveiller à la conscience. 

La souche de la vie

Fin juillet 2019, une équipe de scien­ti­fiques a annoncé avoir produit des embryons de singes comp­tant des cellules humaines. Diri­gée par le cher­cheur Juan Carlos Izpisúa Belmonte du Salk Insti­tute for Biolo­gi­cal Studies, en Cali­for­nie, elle aurait réalisé l’ex­pé­rience dans un labo­ra­toire chinois. Loin d’en être à son coup d’es­sai, le petit groupe avait déjà produit avec succès des embryons de mouton et de cochon consti­tués de cellules humaines. Pour cela, il a d’abord repro­grammé des cellules humaines, pour ensuite les trans­for­mer en cellules souches. Dès lors, elles pouvaient deve­nir n’im­porte quel type de cellule du corps humain. Il ne restait plus qu’à les insé­rer dans un embryon de singe. 

Juan Carlos Izpisúa Belmonte
Crédits : Cenie

Mais tous les chemins de la repro­gram­ma­tion des cellules souches humaines ne mènent pas aux chimères, loin de là. À la fin du mois d’août 2019, le labo­ra­toire du biolo­giste Alys­son Muotri annonçait avoir déve­loppé au bout de quatre ans de recherche des « mini-cerveaux » humains (égale­ment appe­lés orga­noïdes céré­braux) à partir de cellules souches, pour ensuite les connec­ter à des robots à quatre pattes en forme d’arai­gnées. Les scien­ti­fiques se sont ensuite rendu compte qu’ils émet­taient des ondes céré­brales semblables à celles d’un bébé préma­turé. Eux qui étaient persua­dés que ces « choses » ne pour­raient jamais être conscientes, ont fina­le­ment revu leurs copies. 

« C’était incroyable ! » s’ex­clame Muotri, qui était pour­tant scep­tique au premier abord face à ces petites cellules de la taille d’un pois chiche. « Personne n’avait prédit cela, mais c’était réel et surtout c’était repro­duc­tible. » Son équipe et lui avaient au départ envi­sagé d’im­plan­ter ces mini-cerveaux dans des petits animaux (comme des rats), avant de se rabattre sur la robo­tique, afin d’imi­ter plus aisé­ment une forme d’ap­pren­tis­sage.

Il s’agit toute­fois d’une version très élémen­taire du cerveau, car ces orga­noïdes n’ont pas dépassé les neuf mois de déve­lop­pe­ment du cerveau et ne contiennent pas tous les types de cellules céré­brales. Mais cette décou­verte ouvre pour Alys­son Muotri des pers­pec­tives nouvelles quant à l’étude du cerveau. Car avec les études à venir, des orga­noïdes encore plus sophis­tiqués « permet­tront de connaître mieux cet organe » et de comprendre avec plus d’ef­fi­ca­cité certaines condi­tions ou mala­dies, depuis l’au­tisme jusqu’à la schi­zo­phré­nie. C’est du moins l’am­bi­tion de Muotri.

Le robot-arai­gnée créé par Alys­son Muotri et son équipe
Crédits : Muotri Lab/UC San Diego

Car le cerveau demeure un organe bien mysté­rieux et complexe. En l’étu­diant, le scien­ti­fique Nenad Sestan a conscience de s’être lancé dans une quête de longue haleine, où « il y aura toujours plus de ques­tions que de réponses ». Depuis son labo­ra­toire de New Haven, dans le Connec­ti­cut, cet expert en neuro­bio­lo­gie du déve­lop­pe­ment a réussi avec deux acolytes, Stefano Daniele et Zvoni­mir Vrselja, à main­te­nir en vie le cerveau d’un porc. Lui qui avait long­temps lutté pour conser­ver ces tissus d’ani­maux et humains le plus long­temps possible dans des chambres froides pour pouvoir les étudier, avait trouvé en la perfu­sion un allié ines­ti­mable.

Oubliées les chambres froides : redé­cou­vert par Sestan dans la morgue de Yale en 2014, ce système a permis aux scien­ti­fiques de main­te­nir en vie des organes pendant des périodes sensi­ble­ment plus longues que les glacières habi­tuelles. Inven­tée dans les années 30 par le scien­ti­fique Alexis Carrel et l’avia­teur Charles Lind­bergh, la perfu­sion servait à l’ori­gine à main­te­nir la circu­la­tion sanguine lors d’opé­ra­tions de trans­plan­ta­tions, à la manière d’un véri­table cœur arti­fi­ciel.

Après des années de travail, Nenad Sestan et son équipe ont été les premiers à réta­blir la circu­la­tion hors du corps dans un cerveau de mammi­fère si gros, sans utili­ser le froid, pendant tant de temps. Ils ont réalisé leur perfu­sion grâce à un système de pompes et de sang arti­fi­ciel baptisé BrainEx. Le 28 mars 2018, ils ont même annoncé lors d’une réunion orga­ni­sée par les Insti­tuts natio­naux améri­cains de la santé (NIH) avoir réussi à réta­blir la circu­la­tion sanguine pendant pas loin de 36 heures, dans des cerveaux de porcins déca­pi­tés quelques heures aupa­ra­vant.

Rien ne prou­vait, a précisé Sestan à l’époque de cette prouesse, que ces cerveaux perfu­sés avaient retrouvé une forme de conscience. Il était même persuadé du contraire. En effet, les élec­troen­cé­pha­lo­grammes présen­taient des ondes céré­brales plates, semblables à celles d’un coma. Cette tech­nique pour­rait en revanche être appliquée à d’autres espèces, être humain compris, ce qui pose une quan­tité verti­gi­neuse de ques­tions éthiques et juri­diques.

Des nœuds au cerveau

Le biolo­giste Alys­son Muotri.
Crédits : UC San Diego

Si le monde scien­ti­fique ne doute désor­mais plus du fait que plantes et animaux ont une forme de conscience distincte de la nôtre, les scien­ti­fiques se demandent à quoi pour­rait ressem­bler celle d’un orga­noïde. Les robots aux mini-cerveaux créés par l’équipe d’Alys­son Muotri pour­raient-ils déve­lop­per une conscience typique­ment humaine ? Pour Chris­tof Koch, président et direc­teur scien­ti­fique de l’Al­len Insti­tute for Brain Science, il est en tout cas peu probable qu’un orga­noïde, si avancé soit-il, « expé­ri­mente quelque chose de semblable à ce qu’une personne ressent – la détresse, l’en­nui ou une caco­pho­nie d’im­pres­sions senso­rielles ».

Mais Muotri l’af­firme : si l’on convient que la conscience humaine est aussi le fait de ressen­tir des sensa­tions, « recréer la douleur sur les mini-cerveaux pour­rait être tout à fait possible » par exemple. Il souligne en outre l’exis­tence d’une thèse de l’ex­té­rio­rité de la conscience, car « pour certains, la conscience ne serait pas dans le cerveau ». Le philo­sophe Ava Noë est par exemple parti­san de cette idée, expliquant que la conscience est une façon d’in­te­ra­gir avec notre envi­ron­ne­ment.

Cons­cience céré­brale ou pas, la simple idée du cerveau d’un·e défunt·e ressus­ci­té·e hors de son corps offre diffé­rents scéna­rios, pas toujours très rassu­rants. « D’un côté, on pour­rait imagi­ner qu’il n’y ait plus rien, parce que le cerveau ne rece­vrait plus aucune infor­ma­tion », explique Muotri. Mais on pour­rait aussi envi­sa­ger que l’in­di­vidu se souvien­drait de son passé et de sa mort. Privé de tous ses sens, il pour­rait s’em­plir d’une peur sourde, sans pouvoir expri­mer son horreur. Mais ressen­ti­rait-il la douleur ? Quels seraient les droits et le statut de ce petit amas de cellules ? En tout cas, les cochons morts de Sestan étaient dans un état coma­teux et n’avaient aucune conscience de leur état, selon le scien­ti­fique. Mais cet état pour­rait être lié aux produits ajou­tés au sang arti­fi­ciel par l’équipe de Sestan. Utili­sés pour empê­cher le gonfle­ment des tissus, ils brident égale­ment l’ac­ti­vité des neurones. Sans eux, les cerveaux des porcs pour­raient-ils « se réveiller » ?

De fait, toutes ces recherches ambi­tieuses évoluent désor­mais en terri­toire éthique inconnu. Et Alys­son Muotri a été confronté à plusieurs reprises à l’inquié­tude du public. En effet, s’il assure que ses objec­tifs sont louables, la simple idée de réseaux orga­niques reliés à des machines a des airs de film de science-fiction dont on connaît déjà la fin. Mais connaître la vérité est le fait des scien­ti­fiques. « On ne doit toute­fois pas oublier pourquoi on le fait et on doit avoir une bonne raison », explique le biolo­giste. « Pour ma part, si je désire créer des orga­noïdes plus sophis­tiqués, c’est parce que je pense que cela pour­rait aider les gens. »

Le neuros­cien­ti­fique améri­cain Chris­tof Koch
Crédits : Univer­sity of Oregon

Muotri a néan­moins conscience que le monde compte des âmes peu scru­pu­leuses et que la « mise en place d’une série de régu­la­tions » se fait plus que jamais néces­saire « afin de se déci­der sur la façon de procé­der, comme nous le faisons déjà pour les animaux ». Ainsi, pour des raisons éthiques évidentes, aucune perfu­sion n’a encore été effec­tuée sur un cerveau humain. Mais l‘éthi­cien et profes­seur de droit de l’uni­ver­sité Stan­ford Hank Greely s’at­tend à ce qu’un cerveau humain mort soit un jour perfusé, mais « dans un cadre non conven­tion­nel, pas néces­sai­re­ment de la recherche ».

Crédits : Muotri Lab/UC San Diego

Greely appelle en tout cas, dans un commen­taire publié en avril 2019 aux côtés de 16 autres neuros­cien­ti­fiques et bioé­thi­ciens, à « de nouvelles lignes direc­trices pour les études portant sur la préser­va­tion ou la restau­ra­tion de cerveaux entiers ». Ses signa­taires ne veulent plus d’une régle­men­ta­tion lacu­naire, afin de proté­ger l’être humain, qu’il soit poten­tiel sujet ou cher­cheur·euse.

En effet, il n’existe pour l’heure pas vrai­ment « de méca­nisme de surveillance permet­tant de s’inquié­ter des consé­quences éthiques possibles de la prise de conscience sur quelque chose qui n’est pas un animal vivant », explique Stephen Latham, bioé­thi­cien à Yale qui a travaillé avec l’équipe de Sestan. 

Les chimères n’ont pas davan­tage été épar­gnées par les contro­verses, mais pour le biolo­giste Robin Lovell-Badge, ces avan­cées ne sont pour l’ins­tant pas « parti­cu­liè­re­ment préoc­cu­pantes sur le plan éthique ». En effet, au cours des trois expé­riences réali­sées par l’équipe du Salk Insti­tute, les chimères ne seraient restées que des « boules de cellules », car leur déve­lop­pe­ment a été arrêté avant que les organes ne se déve­loppent, soit au bout de quelques semaines. Il recon­naît toute­fois que de nouvelles avan­cées pour­raient susci­ter des ques­tions éthiques et des inquié­tudes quant au bien-être d’un animal ayant vu le jour avec cette méthode. 

Le Japon a déjà fait le choix d’au­to­ri­ser cette possi­bi­lité. En mars 2019, il a levé l’in­ter­dic­tion de déve­lop­per ce type d’em­bryons après quatorze jours. Car au-delà de la contro­verse, les chimères pour­raient consti­tuer une solu­tion pour remé­dier au manque d’or­ganes desti­nés à la trans­plan­ta­tion. Elles pour­raient aussi offrir une façon nouvelle d’étu­dier les mala­dies psychia­triques ou neuro­lo­giques qui touchent l’être humain. Mais à quel prix ?

En atten­dant qu’un·e cher­cheur·euse tente d’in­tro­duire de la conscience dans un corps désin­carné, où qu’elle surgisse d’elle-même, Koch espère lui aussi un vaste débat éthique sur la ques­tion, car il s’agit là d’un « grand pas » en avant, dont nous ne revien­drons pas.

Un embryon chimère
Crédits : Univer­sité de San Diego

Couver­ture : GIT Labo­ra­tory Jour­nal


 

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