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par Servan Le Janne | 13 septembre 2017

Le gène du rêve

George Church ne porte pas de lunettes. Vu du fond du Coolidge Corner Theatre où il est venu donner confé­­rence ce mercredi 5 juillet 2017, c’est le seul détail qui le distingue de John Hammond, le père de Juras­­sic Park. Comme le person­­nage du film de Steven Spiel­­berg, ce profes­­seur de géné­­tique et biolo­­giste à l’uni­­ver­­sité de Harvard arbore un sourire bonhomme mangé par une épaisse barbe blanche. Quand il s’as­­soit et se tourne enfin fran­­che­­ment vers le public du cinéma de Brook­­line, dans le Massa­­chu­­setts, ses yeux brillent cepen­­dant d’un bleu diffé­rent. Le visage et les cheveux sont aussi plus longs. Mais « il y a quelques ressem­­blances surpre­­nantes », admet le scien­­ti­­fique améri­­cain.

George Church
Crédits : Church Lab/Harvard Univer­­sity

En fait, George Church ne parle pas de son allure de paléon­­to­­logue en chemise marine à manche courte et panta­­lon vert-de-gris. C’est de sa méthode dont il est ques­­tion. « Nous n’avons pas encore ramené à la vie une espèce dispa­­rue mais nous sommes main­­te­­nant assez bons pour lire l’ADN ancien », se vante-t-il en intro­­duc­­tion d’une projec­­tion du fameux long-métrage sur les dino­­saures. Après avoir annoncé la possi­­bi­­lité de ressus­­ci­­ter l’homme de Nean­­der­­tal en 2013, le cher­­cheur travaille aujourd’­­hui à la créa­­tion d’un « embryon hybride entre l’élé­­phant et le mammouth ». Dans moins de dix ans, il espère par ailleurs réécrire entiè­­re­­ment le génome humain. Autant d’es­­poirs cares­­sés grâce à une méthode : CrispR-Cas9. CrispR-Cas9 permet de modi­­fier un orga­­nisme vivant en inter­­­ve­­nant sur son génome pour lui confé­­rer des carac­­té­­ris­­tiques qu’il ne possède pas.

Dans un article publié le 30 août 2017 par la revue Nature, un groupe de scien­­ti­­fiques japo­­nais annonce être parvenu à chan­­ger la couleur d’une fleur à l’aide de cette tech­­nique. Elle se distingue néan­­moins de la trans­­ge­­nèse, « qui consiste à insé­­rer un gène addi­­tion­­nel dans un génome, en espé­­rant qu’il confère un carac­­tère nouveau à la cellule ou à l’or­­ga­­nisme, mais sans cibler déli­­bé­­ré­­ment son empla­­ce­­ment d’in­­ser­­tion précis », souligne le profes­­seur de géné­­tique molé­­cu­­laire Bernard Dujon. Au contraire, CrispR-Cas9 offre une finesse inédite à un procédé employé depuis des décen­­nies. Désor­­mais, on peut « inac­­ti­­ver, ajou­­ter ou enle­­ver des gènes, notam­­ment ceux à l’ori­­gine de mala­­dies géné­­tiques simples », expose la micro­­bio­­lo­­giste française à l’ori­­gine de la décou­­verte, Emma­­nuelle Char­­pen­­tier. Trois ans après la publi­­ca­­tion de ses travaux avec la biochi­­miste améri­­caine Jenni­­fer Doudna, en 2012, le maga­­zine Science a reconnu que la décou­­verte était « capi­­tale ». Car elle ouvre de vastes pers­­pec­­tives.

En juin 2016, l’Ins­­ti­­tut Natio­­nal améri­­cain de la Santé (NIH) a auto­­risé un premier essai destiné à créer en labo­­ra­­toire des cellules immu­­ni­­taires géné­­tique­­ment modi­­fiées afin de combattre trois types de cancers. Un an plus tard, une équipe de cher­­cheurs chinois de l’uni­­ver­­sité de Canton a annoncé avoir « corrigé » une muta­­tion géné­­tique respon­­sable d’ané­­mie sur des embryons humains issus d’une cellule. De son côté, George Church assure pouvoir trans­­plan­­ter des organes de porcs à l’homme d’ici deux ans. « Cela fait long­­temps qu’on y pense, car les reins de l’ani­­mal par exemple sont physio­­lo­­gique­­ment proches des nôtres et qu’il y a une pénu­­rie de donneurs », explique Chris­­tine Pour­­cel-Vergnaud, cher­­cheuse à l’Ins­­ti­­tut de biolo­­gie inté­­gra­­tive de la cellule, à Paris. « Mais notre orga­­nisme risque de reje­­ter l’or­­gane étran­­ger, où d’être affecté par les virus qu’ils produi­­raient. Grâce au système CrispR-Cas9, Church a éliminé ces virus poten­­tiel­­le­­ment dange­­reux. » En étudiant l’ADN d’un mammouth congelé, le biolo­­giste améri­­cain espère être capable de déter­­mi­­ner les gènes à instil­­ler dans un embryon d’élé­­phant pour lui appor­­ter les carac­­té­­ris­­tiques du mammi­­fère disparu. Trans­­planté dans l’uté­­rus d’une femelle, celui-ci devrait selon toute logique déve­­lop­­per de la laine sur le dos une fois mis au monde. Ainsi, George Church se rappro­­che­­rait un peu plus de John Hammond. À ceci près qu’il n’au­­rait pas néces­­sai­­re­­ment besoin d’être comme lui rompu au busi­­ness. « Son véri­­table talent était de lever des fonds », dit de Hammond un autre person­­nage, Ian Malcolm, dans le livre qui a inspiré le film. CrispR-Cas9 est peu coûteux. « Les outils molé­­cu­­laires utili­­sés existent à l’état natu­­rel ou proviennent de simples assem­­blages d’élé­­ments natu­­rels », affirme Bernard Dujon.

Le mammouth ressus­­cité
Crédits : Ulyces.co

L’al­­pha­­bet de l’ADN

La première fois que Rodolphe Barran­­gou a vu les CrispR, il ne savait pas quoi en faire. En 2005, le micro­­bio­­lo­­giste améri­­cain passé par l’uni­­ver­­sité pari­­sienne René-Descartes travaille pour l’en­­tre­­prise agroa­­li­­men­­taire danoise Danisco. Dans une bacté­­rie utili­­sée pour la fabri­­ca­­tion de lait et de fromage, le Strep­­to­­coc­­cus ther­­mo­­phi­­lus, il repère des séquences d’ADN qui se répètent. Iden­­ti­­fiées pour la première fois par des cher­­cheurs japo­­nais de l’uni­­ver­­sité d’Osaka en 1987, ces morceaux de génome ont pris le nom de CrispR en 1995, quand l’uni­­ver­­si­­taire espa­­gnol Fran­­cisco Mojica a décrit plus préci­­sé­­ment leur compo­­si­­tion. Espa­­cées les unes des autres, ces séquences comportent les mêmes éléments de base dispo­­sés alter­­na­­ti­­ve­­ment à l’en­­droit et à l’en­­vers. Chacun étant dési­­gné par sa première lettre, A, C, G, T, le mot ainsi formé est iden­­tique qu’on le lise dans un sens ou dans l’autre : un palin­­drome. D’où le nom CrispR, pour Clus­­te­­red Regu­­larly Inters­­pa­­ced Short Palin­­dro­­mic Repeats (en français, « courtes répé­­ti­­tions palin­­dro­­miques grou­­pées et régu­­liè­­re­­ment espa­­cées »). Pas à pas, Rodolphe Barran­­gou apprend à déchif­­frer la combi­­nai­­son. Les traces d’in­­fec­­tion trou­­vées dans des frag­­ments d’ADN de CrispR montrent que la séquence fonc­­tionne à la manière d’une mémoire immu­­ni­­taire. Ainsi, les bacté­­ries qui en sont dotées se vaccinent contre des virus. La décou­­verte est d’au­­tant plus promet­­teuse que CrispR n’est pas seule­­ment présent dans les yaourts mais dans beau­­coup d’autres micro-orga­­nismes. « La séquence ne fait rien seule », explique Chris­­tine Pour­­cel-Vergnaud. « Les protéines Cas qui sont asso­­ciées à la struc­­ture géné­­tique réalisent une série d’ac­­tions pour proté­­ger la cellule. » Les progrès dans le séquençage du génome aidant, les CrispR sont débusqués un peu partout. Logés dans l’ADN de nombreux proca­­ryotes (bacté­­ries et archées), ils opèrent comme un méca­­nisme de défense à condi­­tion d’êtres couplés à des protéines. L’une d’elles, Cas9, est parti­­cu­­liè­­re­­ment effi­­cace. À l’aide d’une molé­­cule à une branche, l’ARN, elle peut couper l’ADN à l’en­­droit ciblé. C’est pourquoi, CrispR-Cas9 est souvent présenté comme une paire de ciseaux. « Après 2005, beau­­coup de cher­­cheurs s’in­­té­­ressent au fonc­­tion­­ne­­ment du système », indique Chris­­tine Pour­­cel-Vergnaud. La micro­­bio­­lo­­giste Jill Banfield, de l’uni­­ver­­sité de Cali­­for­­nie à Berke­­ley, fait partie de ceux-là. Faute d’ex­­per­­tise en ARN, elle traverse le campus pour aller trou­­ver une autre cher­­cheuse dans son bureau qui surplombe la baie de San Fran­­cisco, Jenni­­fer Doudna. Origi­­naire de Hawaï, Doudna a révélé la struc­­ture en trois dimen­­sions des molé­­cules d’ARN lorsqu’elle était post­­doc­­to­­rante à Harvard. C’est dire si le sujet l’in­­té­­resse. Mais il devient carré­­ment obsé­­dant lorsque, en 2011, une biolo­­giste brune lui en parle sur un ton mysté­­rieux et avec un léger accent français.

En 2011, au cours d’une confé­­rence orga­­ni­­sée par l’Ame­­ri­­can Society for Micro­­bio­­logy à San Juan, sur l’île de Porto Rico, Emma­­nuelle Char­­pen­­tier invite Jenni­­fer Doudna à discu­­ter à l’ex­­té­­rieur. La cher­­cheuse française de l’uni­­ver­­sité d’Umea, en Suède, parle d’une protéine asso­­ciée à CrispR, Csn1, qui recher­­che­­rait des séquences d’ADN des virus pour les couper comme des ciseaux micro­s­co­­piques. « De la manière avec laquelle elle l’a dit, un fris­­son m’a parcouru le dos », se souvient l’Amé­­ri­­caine. « Quand elle a évoqué “le mysté­­rieux Csn1”, j’ai senti qu’il allait se passer quelque chose d’in­­té­­res­­sant. » Rebap­­ti­­sée Cas9, la protéine vaudra bien­­tôt aux deux femmes une avalanche de récom­­penses. Isolé par un élève post­­doc­­to­­rant de Jenni­­fer Doudna, Martin Jinek, le méca­­nisme CrispR-Cas9 devient un outil program­­mable. Il peut non seule­­ment couper les morceaux d’ADN infec­­tés mais aussi modi­­fier un gène à loisir. « On a la possi­­bi­­lité de chan­­ger au sein de n’im­­porte quelle espèce toute lettre dans l’al­­pha­­bet de l’ADN qui nous permet d’écrire notre système géné­­tique », s’en­­thou­­siasme le cher­­cheur en biolo­­gie français Pierre Corvol.

Crédits : your­­ge­­nome.org

Des animaux et des hommes

Quand Emma­­nuelle Char­­pen­­tier souffle le nom du « mysté­­rieux Csn1 » à l’oreille de Jenni­­fer Doudna, en 2011, elle ne trahit en réalité aucun secret. Depuis 2005, une véri­­table course-pour­­suite s’est enga­­gée pour prou­­ver le rôle exercé par le couple qu’il forme avec CrispR. En mai 2012, le biochi­­miste litua­­nien Virgi­­nijus Šikš­­nys pense arri­­ver en tête en soumet­­tant un article à la revue Procee­­dings of the Natio­­nal Academy of Sciences (PNAS). Un peu plus d’un mois plus tard, alors que des ques­­tions lui sont envoyées par des pairs, les conclu­­sions de Jenni­­fer Doudna et Emma­­nuelle Char­­pen­­tier sont publiées dans le maga­­zine Science. George Church, quant à lui, est plus inté­­ressé par les appli­­ca­­tions de la méthode sur l’homme. C’est pourquoi il attend février 2013 avant de faire paraître son travail en colla­­bo­­ra­­tion avec le neuros­­cien­­ti­­fique du MIT Feng Zhang. Une expé­­rience simi­­laire est rendue publique à la même période par Jenni­­fer Doudna. Elle a même pris de l’avance dans l’ex­­ploi­­ta­­tion poten­­tielle de la méthode en dépo­­sant une demande de brevet sept mois aupa­­ra­­vant. Pour rattra­­per le temps perdu, Feng Zhang se sert d’une procé­­dure accé­­lé­­rée coûtant entre 2 000 et 4 000 dollars. Un peu plus d’un an après la paru­­tion des diffé­­rents travaux, Doudna reçoit un e-mail annonçant que le brevet sur CrispR-Cas9 a été décerné à Zhang et ses deux insti­­tu­­tions de ratta­­che­­ment, le MIT et le Broad Insti­­tute.

La réalité est encore plus complexe

Cet impair n’em­­pêche pas Doudna et Char­­pen­­tier d’ac­­cu­­mu­­ler les distinc­­tions ni de pour­­suivre leurs recherches. Bien sûr, les indus­­triels qui souhai­­te­­ront vendre une plante modi­­fiée avec CrispR-Cas9 seront suppo­­sés payer les déten­­teurs du brevet comme les compa­­gnies phar­­ma­­ceu­­tiques exploi­­tant une hypo­­thé­­tique théra­­pie génique devront acquit­­ter de rede­­vances. Cela dit, des méthodes plus effi­­caces sont à l’étude.

Le 30 août 2017, un « éditeur de base d’ADN de quatrième géné­­ra­­tion » baptisé Addgene a été présenté dans la revue Science. D’après ses créa­­teurs, il est moins suscep­­tible d’en­­traî­­ner des muta­­tions non-dési­­rées que CrispR-Cas9. Lors d’es­­sais avec les fameux micro-ciseaux, « des coupures à des endroits non prévus ont été consta­­tées », observe Chris­­tine Pour­­cel-Vergnaud. « La protéine Cas9 est allée couper ailleurs dans un petit pour­­cen­­tage de cellules. Dans certains cas, le génome avait été atteint de manière non-spéci­­fique, créant des muta­­tions. » Or, si la tech­­no­­lo­­gie soulève des espoirs de guéri­­sons de mala­­dies incu­­rables ou de cancers, « chez un humain, on ne pour­­rait pas se permettre de créer des muta­­tions non-dési­­rées », tranche la cher­­cheuse. Il existe en effet un risque que de telles muta­­tions soient cancé­­ro­­gènes.

Rédi­­gée en 1997 afin de neutra­­li­­ser ce genre de dérives, la Conven­­tion inter­­­na­­tio­­nale d’Oviedo inter­­­dit la mani­­pu­­la­­tion du génome des cellules germi­­nales humaines dans le cadre de la procréa­­tion médi­­ca­­le­­ment assis­­tée. Des tests ont en revanche cours sur les animaux. En novembre 2015, le cher­­cheur de l’uni­­ver­­sité de Cali­­for­­nie Anthony James a signé un article dans la revue PNAS préco­­ni­­sant d’in­­té­­grer un gène dans le génome d’un mous­­tique pour éviter qu’il ne trans­­mette le palu­­disme. Le mois suivant, une idée semblable pouvait être lue dans Nature biote­ch­­no­­logy sous la plume de deux cher­­cheurs de l’Im­­pe­­rial College de Londres, Andrea Crisanti et Tony Nolan. Aujourd’­­hui, ceux-ci expé­­ri­­mentent leur méthode sur des insectes dans une serre. « Aucun ne doit pouvoir s’échap­­per », aver­­tit Nolan. Le cas londo­­nien est loin d’être isolé. « Beau­­coup de labo­­ra­­toires font des tests », remarque Chris­­tine Pour­­cel-Vergnaud. Dès 2011, Jenni­­fer Doudna a crée l’en­­tre­­prise Cari­­bou, dont est issue une autre société, Intel­­lia Thera­­peu­­tics. Les deux enti­­tés ont reçu des fonds du géant de l’in­­dus­­trie phar­­ma­­ceu­­tique Novar­­tis. En Suisse, Emma­­nuelle Char­­pen­­tier a cofondé CrispR Thera­­peu­­tics tandis que Zhang, Church et quelques autres ont donné nais­­sance à Editas Mede­­cine. Au total, les quatre groupes ont recueilli 158 millions de dollars. Comme John Hammond, le fonda­­teur imagi­­naire de Juras­­sic Park, ces cher­­cheurs démontrent « un vrai talent pour lever des fonds ». Et leurs desseins soulèvent autant d’es­­poirs que de craintes.

Crédits : Univer­­sal Pictures

Couver­­ture : CrispR-Cas9 au travail. (Ulyces.co)


 

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